Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad, diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP) e diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, aborda o gene RET e suas alterações.

Por André Murad

RET é uma abreviação de "reorganizado durante a transfecção", pois a sequência de DNA desse gene foi originalmente reorganizada dentro de uma linha celular de fibroblastos 3T3 após sua transfecção com DNA retirado de células de linfoma humano.

O gene humano RET está localizado no cromossomo 10 (10q11.2) e contém 21 éxons. O proto-oncogene RET tem sido bem estudado. Ele codifica um receptor de tirosina-quinase para membros da família de moléculas de sinalização extracelular do fator neurotrófico derivado da linha de células gliais (GDNF).

O RET está envolvido em diversas funções fisiológicas e de desenvolvimento celular. Quando alterado, tanto por mutações pontuais quanto por fusões, ou mesmo por ganho ou perda do número de cópias, o gene RET pode provocar alterações em vários sistemas orgânicos, como na doença de Hirschsprung - por mutações de perda de função; na neoplasia endócrina múltipla 2 (MEN2) e no carcinoma papilífero da tireoide (CPT) - por mutações de ganho de função; e no câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) - por rearranjo gênico.

Alterações na expressão do RET foram descobertas em 30-70% dos cânceres de mama invasivos e 50-60% dos adenocarcinomas ductais pancreáticos, além de adenocarcinoma colorretal, melanoma, câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma e tumores neuroendócrinos do intestino delgado.

Mutações RET têm sido associadas à proliferação, invasão e migração de tumores. Fusões ou rearranjos RET são justaposições somáticas de sequências 5' de outros genes com sequências RET 3' que codificam tirosina quinase. Os rearranjos do RET ocorrem em aproximadamente 2,5 a 73% dos pacientes com CPT esporádico e 1 a 3% nos pacientes com CPNPC. As fusões RET mais comuns são CDCC6-RET e NCOA4-RET em PTC e KIF5B-RET em CPNPC.

Os inibidores de tirosina quinase são drogas que têm como alvo quinases como RET na doença causada por RET (mutação RET ou positiva para fusão com RET). Os medicamentos inibidores seletivos do RET LOXO-292 (selpercatinibe) e BLU-667 (pralsetinibe) têm sido testados em estudos de fase I e II, com resultados preliminares demonstrando taxas expressivas de respostas parciais e baixa incidência de eventos adversos graves.

No dia 8 de maio de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu aprovação acelerada ao selpercatinibe (RETEVMO) para as seguintes indicações:

-Pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas metastático RET positivo para fusão (CPNPC);
 - Pacientes adultos e pediátricos com idade ≥ 12 anos com câncer medular da tireóide (CMT) avançado ou metastático com mutação no RET que necessitam de terapia sistêmica;
 - Pacientes adultos e pediátricos com idade ≥12 anos com câncer de tireoide RET positivo para fusão, avançado ou metastático, que necessitam de terapia sistêmica e refratários ao iodo radioativo (se o iodo radioativo for apropriado).
 
A eficácia foi investigada em um ensaio clínico multicêntrico, aberto e com várias coortes (LIBRETTO-001) em pacientes cujos tumores apresentavam alterações no RET. A identificação de alterações do gene RET foi determinada prospectivamente em laboratórios locais, usando sequenciamento de próxima geração (NGS), reação em cadeia da polimerase ou hibridização in situ por fluorescência (FISH). As principais medidas de eficácia foram a taxa de resposta geral e a duração da resposta determinada por um comitê de revisão independente e cego usando RECIST.