A terapia de manutenção com o inibidor de PARP rucaparib aumentou em 77% a sobrevida livre de progressão (SLP) no câncer de ovário recorrente BRCA mutado. Os resultados são do estudo ARIEL3, um dos late-breaking abstracts selecionados para o Congresso ESMO 2017, em Madri, e foram apresentados por Jonathan Ledermann, primeiro autor do estudo e professor de oncologia médica no UCL Cancer Institute, em Londres, Reino Unido. A oncologista Angélica Nogueira-Rodrigues (foto), presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG) e chair de ginecologia do LACOG, comenta o estudo.

A maioria das pacientes com câncer epitelial de ovário (CEO) se apresenta ao diagnóstico em estágio avançado da doença e 80% destas pacientes recidivam após o tratamento de primeira linha. As pacientes frequentemente respondem novamente à quimioterapia, particularmente à base de platina, mas quase inevitavelmente têm novas recidivas, e a maioria morre em decorrência de falha terapêutica. Tratamentos que evitem recidivas, ou que aumentem o intervalo livre de recorrência, são essenciais para melhorar a sobrevida e a qualidade de vida das pacientes com a doença.

“A maior compreensão recente da biologia molecular do CEO tem permitido o desenvolvimento de terapias personalizadas para as pacientes, e o desenvolvimento dos inibidores da enzima PARP são um exemplo bem-sucedido desta história. O estudo ARIEL3 é o 3O estudo randomizado a revelar benefícios robustos com o uso de inibidores de PARP em pacientes com CEO recidivado, platino sensível. Seus dados corroboram os achados dos estudos 19, com olaparibe, e do estudo NOVA, com niraparibe”, afirmou a oncologista Angélica Nogueira-Rodrigues.

O estudo ARIEL 3 incluiu 564 pacientes com câncer de ovário de alto grau. As pacientes elegíveis receberam ≥2 terapias anteriores à base de platina, apresentavam doença sensível à platina (progressão da doença ≥ 6 meses após a penúltima platina) e obtiveram uma resposta completa (RECIST v1.1) ou resposta parcial (RECIST v1.1 ou critérios CA-125 do Gynecologic Cancer InterGroup) para sua exposição mais frequente a platina.

As pacientes foram randomizadas 2:1 para terapia de manutenção com rucaparib (n=375; 600 mg oral BID) ou placebo (n=189). O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão, medida sequencialmente em três grupos caso o benefício fosse encontrado no grupo anterior: no grupo 1, foram incluídas pacientes com mutação em BRCA (germinativa ou somática), no grupo 2 pacientes com BRCA mutado ou BRCA selvagem com alto grau de perda de heterozigosidade genômica (LOH), em conjunto, pacientes com recombinação homóloga deficiente; e, no grupo 3, a população intent to treat (população inteira do estudo).

A sobrevida livre de progressão também foi avaliada por avaliação central independente cega (endpoint chave secundário) e status LOH em pacientes com câncer de ovário BRCA selvagem (endpoint exploratório).

Resultados

Rucaparib levou a uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão nos três grupos. A sobrevida livre de progressão aumentou de 5,4 meses para 16,6 meses (grupo 1), 13,6 meses (grupo 2) e 10,8 meses (grupo 3), com hazard ratios de 0,23, 0,32 e 0,36, respectivamente.

"A melhora na sobrevida livre de progressão foi maior no grupo BRCA mutado, que teve um aumento de 77%, mas foi observada nos três subgrupos avaliados", disse o primeiro autor do estudo, Jonathan Ledermann, Professor de Oncologia Médica no UCL Cancer Institute, Londres, Reino Unido.

Nas análises exploratórias, as pacientes sem mutação BRCA (tipo selvagem) foram divididas em LOH alto e baixo. Como esperado, pacientes com LOH alto apresentaram maior impacto na sobrevida livre de progressão em comparação com aqueles com LOH baixo. No entanto, em ambos os subgrupos, o rucaparib foi melhor que o placebo.

"Esperávamos que o teste LOH distinguisse os respondedores dos não respondedores, mas os grupos de LOH alto e baixo se beneficiaram. No entanto, a magnitude do benefício de sobrevida livre de progressão foi maior nos pacientes com BRCA selvagem/LOH alto", disse Ledermann.

O perfil de segurança foi consistente com os estudos anteriores de fase II. Os eventos adversos ≥ grau 3 s relacionados com o tratamento mais comuns foram anemia (18,8% e 0,5%) e aumento de alanina/aspartato aminotransferase (10,5% rucaparib; 0% placebo). Na data de cut off (15 de abril de 2017), 13,4% (rucaparib) e 1,6% (placebo) dos pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos (excluindo a progressão da doença); 1,6% (rucaparib) e 1,1% (placebo) dos pacientes morreram devido a eventos adversos (incluindo a progressão da doença).

"Os inibidores de PARP são o maior desenvolvimento na terapia do câncer de ovário desde a introdução dos medicamentos à base de platina, no final da década de 1970 e início da década de 1980. Rucaparib é claramente um membro exemplar desta classe de drogas que pode ser usada para tratar mulheres com câncer de ovário recorrente no cenário de manutenção", afirmou Ledermann.

Para Andrés Poveda, chefe da Clínica de Câncer Ginecológico do Instituto de Oncologia de Valência, Espanha, e Presidente do Intergrupo de Câncer Ginecológico (GCIG), a medicina personalizada chegou ao câncer de ovário de alto grau. “São necessários mais estudos para identificar biomarcadores preditivos de resposta a inibidores de PARP. Especificamente, precisamos saber se existem fatores não-HRD que predizem a resposta", concluiu.

O estudo foi financiado pela Clovis Oncology, Inc, e está identificado em clinicaltrials.gov como NCT01968213.

Referência: Abstract LBA40_PR 'ARIEL3: A Phase 3, Randomised, Double-Blind Study of Rucaparib vs Placebo Following Response to Platinum-Based Chemotherapy for Recurrent Ovarian Carcinoma (OC)' - J. Ledermann et al