Estudo randomizado de fase III mostra na ASCO que mFOLFIRINOX é mais eficaz que gencitabina no tratamento adjuvante do câncer de pâncreas inicial, com ganho de 20 meses de sobrevida comparado ao padrão de tratamento. O estudo PRODIGE 24/CCTG PA.6 demonstrou que FOLFIRINOX adjuvante é um dos maiores avanços já vistos na terapia do tumor pancreático, e deve ser considerado um novo padrão em doentes aptos”, afirma Duílio Reis da Rocha Filho (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio, da Universidade Federal do Ceará, e consultor científico do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).

A quimioterapia adjuvante com gencitabina pode prolongar a sobrevida comparada à cirurgia, assim como pode aumentar o número de pacientes curados. Dados da literatura mostram que a sobrevida em 5 anos é de 21% contra 10% com a cirurgia isoladamente, evidência que tem suportado o uso de gemcitabina adjuvante como padrão no tratamento do câncer de pâncreas nos últimos 10 anos. "Até o momento, estudos sobre quimioterapia adjuvante em câncer de pâncreas mostraram sobrevida mediana em torno de 20 a 28 meses. O padrão atual, gencitabina + capecitabina, tornou-se referência por aumentar de sobrevida mediana em 2,5 meses em relação à gencitabina isolada. Diante disso, a mediana de 54,4 meses encontrada no PRODIGE-24, com incremento de 20 meses em comparação com a gencitabina, é uma excelente surpresa”, avalia Duílio.

Foram elegíveis pacientes com idades entre 18 e 79 anos com adenocarcinoma ductal pancreático não metastático, 21-84 dias após a ressecção R0 ou R1, com bom status de desempenho (WHO PS ≤ 1). 493 pacientes foram randomizados 1:1 para receber gemcitabina (N= 246) ou mFOLFIRINOX (N=247) por seis meses. O endpoint primário foi sobrevida livre de doença. Endpoints secundários foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de metástases (SLM) e eventos adversos (EA).

Resultados

Após acompanhamento médio de 30,5 meses, a mediana de sobrevida livre de doença foi muito maior no grupo mFOLFIRINOX do que no grupo gemcitabina (21,6 meses vs. 12,8 meses; HR = 0,59 (IC 95%, 0,47-0,74), assim como a mediana de sobrevida global (54,4 meses vs. 34,8 meses; HR = 0,66 (IC 95%, 0,49-0,89).

Para Duílio, o grupo controle merece um comentário à parte. A sobrevida mediana dos pacientes que receberam gencitabina isolada – que já não é um tratamento padrão - foi de 34,8 meses, bem superior ao habitualmente observado em estudos semelhantes. “Por outro lado, a sobrevida livre de doença foi similar ao esperado. Isto sugere que estamos diante de maior sobrevida após a recidiva, um sinal de que as novas terapias para doença metastática estão trazendo um benefício mais robusto aos doentes”, observa.

O benefício do mFOLFIRINOX foi observado em todos os subgrupos avaliados. O tratamento com mFOLFIRINOX também prolongou significativamente o tempo de sobrevida livre de metástases (mediana de 30,4 meses vs. 17,7 meses com gemcitabina; HR = 0,59 (IC 95%, 0,46-0,76).

Em relação ao perfil de segurança, mais pacientes apresentaram efeitos colaterais graves (principalmente hematológicos) no grupo mFOLFIRINOX em relação ao grupo tratado com gemcitabina (76% vs. 53%), mas os efeitos colaterais foram gerenciáveis, segundo os autores. Uma morte relacionada ao tratamento ocorreu no grupo gemcitabina e nenhuma no grupo mFOLFIRINOX.

Os eventos adversos também diferiram entre os dois grupos. Os EA mais comuns da gemcitabina foram dor de cabeça, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, inchaço e leucocitopenia. Os pacientes que receberam mFOLFIRINOX apresentaram mais diarreia, náusea, vômito e fadiga. Não houve diferença no risco de neutropenia febril entre os dois grupos.

Os autores alertam que a história de doença cardíaca isquêmica representa um risco com qualquer dos esquemas, mas particularmente com mFOLFIRINOX. “Os pacientes devem ser avaliados quanto à doença cardíaca subjacente antes de iniciar este tratamento adjuvante”, preconizam. “O grande desafio será oferecer FOLFIRINOX a pacientes em recuperação de uma cirurgia pancreática. A toxicidade é expressiva, e um terço dos doentes não conseguiu completar os doze ciclos previstos. É possível que empregar FOLFIRINOX antes da cirurgia aumente a adesão ao tratamento, além de permitir downstaging tumoral, ressalta Duílio. 

O próximo passo será explorar o momento ideal da quimioterapia, avaliando o papel de mFOLFIRINOX como quimioterapia neoadjuvante. Outra questão em aberto é o papel da radioterapia. Quimiorradiação pré-operatória é prática comum em diversos centros e mostrou, no estudo PREOPANC, melhorar a ressecabilidade. “A melhor forma de oferecer tratamento perioperatório no câncer de pâncreas, se adjuvante ou neoadjuvante, e com a incorporação ou não de radioterapia, permanece em investigação”, diz o especialista.

O estudo PRODIGE 24 / CCTG PA.6 recebeu patrocínio do UNICANCER.

Informação do estudo clínico: NCT01526135.

Referência: Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6 trial: A multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas.
J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4001)