Estudo finlandês que utilizou testes ex vivo de sensibilidade para prever a resposta à terapia com Venetoclax (Ven) em combinação com azacitidina (Aza) em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) com doença recorrente ou refratária apresentou no ASH 2022 resultados encorajadores, mostrando alta correlação com as respostas ao tratamento.
Neste estudo multicêntrico de fase II foram recrutados 104 pacientes com LMA, sendo 48 com doença de novo e 56 com doença recorrente ou refratária (R/R) ou LMA secundário (sLMA). O teste de sensibilidade Ven ex vivo foi realizado na triagem para todos os pacientes. O endpoint primário foi a resposta ao tratamento em pacientes sensíveis a Ven ex vivo durante os primeiros três ciclos de terapia, enquanto endpoints secundários avaliaram a correlação de sensibilidade com respostas e sobrevida.
Para testes de sensibilidade a drogas, as células mononucleares de medula óssea foram semeadas em meio condicionado (CM; meio derivado da linha celular HS-5) dentro de 26 horas após a amostragem. Após 48 horas, a viabilidade de blastos (CD34pos, CD117pos ou SSClowCD45low) foi analisada por citometria de fluxo usando Anexina V e 7-AAD. Os autores descrevem que a sensibilidade a Ven foi medida em 7 concentrações diferentes e uma pontuação de sensibilidade ao medicamento (DSS) derivada da área sob a curva indicou a eficácia da resposta à dose (Yadav et al., 2014).
Na primeira fase do estudo, todos os 39 pacientes receberam a combinação Ven-Aza em ciclos de 28 dias, independentemente dos resultados do teste de drogas (Ven: 400 mg uma vez ao dia por 28 dias, reduzido para 21 dias em pacientes responsivos; Aza: 75 mg/ m2 nos dias 1-7).
A primeira etapa demonstrou que as condições experimentais tiveram forte influência no valor preditivo do teste de sensibilidade a Ven. “Observamos a melhor correlação in vivo/ex vivo usando CM juntamente com ensaio de citometria de fluxo específico para blastos e definimos o valor de corte ideal (DSS 10,7) para sensibilidade (Kuusanmäki et al., ASH 2021)”, explicam os pesquisadores. Na segunda fase, o estudo recrutou 65 pacientes. Com base nos resultados da primeira fase, todos os pacientes com LMA de novo receberam a combinação Ven-Aza, enquanto os pacientes com doença R/R ou sLMA foram selecionados para terapia usando o teste de sensibilidade Ven. Os pacientes resistentes ex vivo (DSS <10,7) foram excluídos da terapia do estudo (N = 12). A sobrevida global (SG) foi estimada pelo método de Kaplan-Meier.
Os dados apresentados no ASH 2022 mostram que o teste de sensibilidade a medicamentos foi bem-sucedido em 102/104 pacientes e todos os resultados foram comunicados em até 3 dias após a amostragem. “Usando um limiar DSS de 10,7, 86% (N = 64/74) dos pacientes sensíveis a Ven ex vivo alcançaram resposta CR/CRi/MLFS e 73% (N = 54/74) atingiram resposta CR/CRi. Na coorte R/R ou sLMA, 82% (n = 28/34) dos pacientes sensíveis a Ven ex vivo alcançaram resposta CR/CRi/MLFS e 62% (N = 21/34) obtiveram resposta CR/CRi.
Com base na análise univariada, cariótipo complexo (OR 0,21, p = 0,026), tratamento anterior de síndromes mielodisplásicas (MDS)/LMA (OR 0,26, p = 0,019), mutação FLT3-ITD (OR 0,22, p = 0,05) e mutação TP53 ou deleção de 17p (OR 0,28, p = 0,08) foram associados a piores taxas de resposta, enquanto a sensibilidade Ven ex vivo foi o único preditor estatisticamente significativo para boa resposta ao tratamento (CR/CRi/MLFS; OR 17,6, p < 0,0001, veja Tabela abaixo).
A SG mediana para pacientes ex vivo resistentes a Ven recebendo Ven foi de 4,3 meses (IC 95% 2,1-5,0, p < 0,001) e para pacientes sensíveis a Ven ex vivo foi de 15,5 meses (IC 95% 12,5-18,6, p < 0,001). Para pacientes com doença R/R ou sLMA resistentes a Ven ex vivo recebendo Ven (n = 8), a SG mediana foi de 3,5 meses (95% CI 2,6-4,3, p < 0,001) e para pacientes sensíveis a Ven ex vivo (n = 34) alcançou 9,0 meses (IC 95% 8,7-9,3, p < 0,001). A SG mediana para pacientes resistentes a Ven ex vivo tratados com Ven-Aza foi semelhante a de pacientes excluídos da terapia do estudo (3,5 vs. 2,2 meses).
“O teste de sensibilidade foi viável para pacientes com LMA em um contexto de ensaio clínico. A sensibilidade Ven ex vivo específica para blastos leucêmicos mostrou alta correlação com as respostas ao tratamento e a análise univariada revelou que a sensibilidade a Ven é o melhor preditor para a resposta ao tratamento”, concluem os autores, acrescentando que a sensibilidade Ven ex vivo previu SG mais longa, o que também foi observado em pacientes R/R/sAML, sugerindo a utilidade do método na seleção de pacientes para terapia Ven-Aza.
Este estudo está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov: NCT04267081.
Referência: 835 Ex Vivo Venetoclax Sensitivity Testing Predicts Response and Overall Survival in De Novo and s/R/R AML Patients Treated with Azacitidine and Venetoclax
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral Session: 617.
Monday, December 12, 2022: 2:45 PM
Mika Kontro, MD, PhD