A U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou a combinação dos inibidores de checkpoint nivolumabe (Opdivo®) e ipilimumabe (Yervoy®) para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático com expressão de PD-L1 ≥1% e sem alterações EGFR ou ALK conhecidas. A aprovação é baseada na parte 1a do estudo de Fase III CheckMate -227. A agência norte-americana também aprovou o PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (Agilent Technologies, Inc.) como um dispositivo de diagnóstico complementar para selecionar pacientes com CPNPC para o tratamento com a combinação.
O CheckMate -227 (NCT02477826) é um estudo de Fase III randomizado, aberto e multicêntrico, que avalia a combinação de ipilimumabe + nivolumabe versus doublet de platina em pacientes com CPNPC metastático ou recorrente não tratado previamente, independente da histologia tumoral.1,2 A parte 1 do estudo incluiu pacientes cujos tumores expressam PD-L1 (≥1%). As amostras de tumor foram avaliadas prospectivamente usando o PD-L1 IHC 28-8 pharmDx em um laboratório central. Os principais critérios de elegibilidade incluíram pacientes com 18 anos ou mais com CPCNP estágio IV ou recorrente, ECOG PS 0/1 e nenhuma terapia sistêmica prévia.1
Foram excluídos do estudo pacientes com mutações conhecidas no EGFR ou translocações ALK sensíveis à terapia-alvo disponível, metástases cerebrais não tratadas, meningite carcinomatosa, doença autoimune ativa ou condições médicas que requerem imunossupressão sistêmica. Trezentos e noventa e seis pacientes receberam Opdivo 3 mg/kg Q2W + Yervoy 1 mg/kg Q6W e 397 pacientes receberam quimioterapia com dupleto de platina Q3W.1
Pacientes randomizados para quimioterapia com histologia não escamosa receberam pemetrexede e cisplatina ou carboplatina, com manutenção opcional de pemetrexede após quimioterapia, enquanto pacientes com histologia escamosa receberam gemcitabina e cisplatina ou carboplatina.1
O tratamento continuou até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por até 24 meses. O endpoint primário foi sobrevida global (SG).1 Medidas adicionais de eficácia incluíram sobrevida livre de progressão, ORR e DOR, conforme avaliado por revisão central independente cega (BICR).1,2
Resultados
O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global (SG) para pacientes com expressão de tumor PD-L1 ≥1% que receberam nivo+ipi em comparação com aqueles tratados com quimioterapia com doublet de platina. A SG mediana foi de 17,1 meses (95% CI: 15, 20,1) versus 14,9 (95% CI: 12,7, 16,7) (HR 0,79; 95% CI: 0,67, 0,94; p = 0,0066). No estudo, 63% dos pacientes tratados com Opdivo + Yervoy e 56% tratados com quimioterapia estavam vivos em um ano e 40% e 33% em dois anos, respectivamente.4 Em três anos (mediana de 43,1 meses de follow up), 33% dos pacientes tratados com Opdivo + Yervoy e 22% dos tratados com quimioterapia ainda estavam vivos.3
A taxa de resposta global confirmada (ORR) com seguimento mínimo de 28,3 meses foi de 36% (142/396, 95% CI: 31 a 41) com Opdivo + Yervoy (5,8% de resposta completa [CR] e 30,1% de resposta parcial [PR]) e 30% (119/397, IC 95%: 26 a 35) com quimioterapia (1,8% RC e 28,2% PR).1,2,5
Eventos adversos fatais ocorreram em 1,7% dos pacientes, incluindo pneumonite (4 pacientes), miocardite, lesão renal aguda, choque, hiperglicemia, falência de múltiplos sistemas e insuficiência renal. As reações adversas mais comuns (≥20%) foram fadiga (44%), rash (34%), diminuição do apetite (31%), dor musculoesquelética (27%), diarreia/colite (26%), dispneia (26%), tosse (23%), hepatite (21%), náusea (21%) e prurido (21%).1
Referências:
1 - Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: May 15, 2020. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
2 - Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
3 - Ramalingam S, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versus platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): 3-year update from CheckMate 227 Part 1 [abstract]. In: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 29 – June 2, 2020; Virtual.
4 - Peters S, Ramalingam S, Paz-Ares L, et al. Nivolumab + Low-Dose Ipilimumab Versus Platinum-Doublet Chemotherapy as First-Line Treatment for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: CheckMate 227 Part 1 Final Analysis. In: ESMO Congress; September 27 – October 1, 2019; Barcelona, Spain.
5 - Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031. [supplementary appendix].