Estudo experimental brasileiro publicado no periódico Diseases of the Colon & Rectum avaliou os efeitos radiossensibilizantes da metformina in vitro e in vivo, comparando-os com a atual combinação padrão de radiação/5-fluorouracil (RT/5FU). Paula Fontes Asprino, pesquisadora do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo, é a autora sênior do trabalho, que conta com a participação de Rodrigo Perez, cirurgião do Instituto Angelita & Joaquim Gama.
A quimiorradiação neoadjuvante para câncer retal localmente avançado com 5-fluorouracil aumenta a regressão do tumor em comparação com a radiação isolada, às custas de toxicidade significativa. Pacientes diabéticos com câncer de reto apresentaram ainda melhor resposta à radio e quimioterapia quando fizeram uso de metformina durante o tratamento.
No estudo publicado, os pesquisadores utilizaram como modelos várias linhagens celulares de câncer colorretal. Células foram injetadas subcutaneamente em camundongos, tratados por uma semana com RT/5FU, metformina isolada, RT/metformina ou RT/5FU/metformina. O volume do tumor foi avaliado por 4 semanas após a conclusão do tratamento. O status de fosforilação de proteínas-chave da via PI3K/Akt/mTOR foi determinado por imunotransferência. O endpoint foi investigar como a metformina se compara ao 5-fluorouracil como radiossensibilizador.
Resultados
Todas as linhagens celulares diminuíram significativamente a viabilidade celular após o tratamento com radiação/metformina quando comparadas à radiação isolada. A radiação/metformina foi superior à radiação/5-fluorouracil no SW480 (37% vs 74%; p <0,001). Nas linhagens HT29 e HCT116, a radiação/metformina foi inferior à radiação/5-fluorouracil (40,0% vs 13,8%, p <0,001 e 40,0% vs 7,0%, p <0,001), principalmente devido à alta toxicidade do 5-fluorouracil (≤20% de viabilidade celular).
Os ensaios in vivo indicaram que o tratamento com radiação/metformina foi comparável à radiação/5-fluorouracil (557 vs 398 mm3; p> 0,05) e que a adição de metformina à radiação padrão/5-fluorouracil não melhorou a resposta do tumor (349 mm3; p> 0,05). A metformina exerceu fortes efeitos de inativação da via PI3K/Akt/mTOR após exposição de 24 horas (aumento de pAMPK, p <0,01; diminuição de pAkt, p <0,01; e pS6, p <0,05).
“Os dados experimentais in vitro e in vivo obtidos aqui sugerem que a metformina – medicação com perfil de toxicidade baixo e conhecido – associada à RT, obteve os mesmos resultados em termos de regressão dos tumores quando comparados ao esquema convencional com 5FU”, destaca Perez, coordenador da área de cólon e reto do Centro Oncológico da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo.
O especialista observa que o 5FU apresenta perfil de toxicidade considerável, razão pela qual a RT isolada (curso curto) tem sido considerada alternativa menos tóxica, particularmente a pacientes idosos. “Neste contexto, a metformina poderia substituir o 5FU com mesmo padrão de regressão tumoral com a vantagem de menor toxicidade associada ao tratamento. Considerando que não houve maior regressão tumoral quando associados 5FU, RT e metformina, estudos clínicos no futuro devem considerar metformina como alternativa ao 5FU como radiosensibilizante (RT/5FU vs. RT/Metformina) no tratamento do câncer de reto e não como radiossensibilizante adicional (RT/5FU vs. RT/5FU/Metformina)”, conclui.
O trabalho foi financiado pelo Instituto Ludwig de Pesquisa em Câncer, Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior.
Referência: Fernandes, Jennifer Marx M.Sc.; Jandrey, Elisa Helena Farias B.S. Pharm; Koyama, Fernanda Christtanini Ph.D; Leite, Katia Ramos Moeira M.D., Ph.D; Camargo, Anamaria Aranha Ph.D; Costa, Érico Tosoni Ph.D; Perez, Rodrigo Oliva M.D., Ph.D; Asprino, Paula Fontes Ph.D. Metformin as an Alternative Radiosensitizing Agent to 5-Fluorouracil During Neoadjuvant Treatment for Rectal Cancer, Diseases of the Colon & Rectum: July 2020 - Volume 63 - Issue 7 - p 918-926 doi: 10.1097/DCR.0000000000001626