O câncer de próstata torna-se resistente à ablação androgênica por meio da regulação positiva adaptativa do receptor de androgênio, em resposta ao microambiente de baixa testosterona. A argumentação é do estudo de Fase II (TRANSFORMER) reportado no JCO, que apresenta resultados da terapia androgênica bipolar (BAT), definida como um ciclo rápido entre a testosterona sérica alta (suprafisiológica) e baixa (castração), no câncer de próstata resistente à castração (CRPC). “Trata-se de um estudo de iniciativa do investigador, com racional translacional extremamente interessante”, observa o oncologista Daniel Vilarim (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital de Base, em São José do Rio Preto, SP.
Neste estudo randomizado os pesquisadores compararam BAT mensal (n=94) com enzalutamida (n=101). O principal endpoint foi a sobrevida livre de progressão clínica ou radiográfica (SLP). Endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), antígeno prostático específico (PSA) e taxas de resposta objetiva, além de SLP2, considerada após o crossover, dados de segurança e qualidade de vida (QoL).
Resultados
A SLP foi de 5,7 meses para ambos os braços ([HR], 1,14; IC de 95%, 0,83 a 1,55; P = 0,42). Para o BAT, o declínio de 50% no PSA (PSA50) foi de 28,2% dos pacientes versus 25,3% para enzalutamida. Após o crossover, a resposta do PSA50 ocorreu em 77,8% dos pacientes que cruzaram para enzalutamida e em 23,4% para BAT. O PSA-SLP com enzalutamida aumentou de 3,8 meses após abiraterona para 10,9 meses após o TAM. O PFS2 para BAT → enzalutamida foi de 28,2 versus 19,6 meses para enzalutamida → BAT (HR, 0,44; IC de 95%, 0,22 a 0,88; P = 0,02).
A sobrevida global (SG) foi de 32,9 meses para BAT versus 29,0 meses para enzalutamida (HR, 0,95; IC de 95%, 0,66-1,39; P = 0,80). A SG foi de 37,1 meses para pacientes que cruzaram de BAT para enzalutamida versus 30,2 meses para a sequência oposta (HR, 0,68; IC de 95%, 0,36 a 1,28; P = 0,225).
Em relação ao perfil de segurança, eventos adversos relacionados a BAT foram principalmente de grau 1-2. Os autores descrevem que a qualidade de vida relatada pelo paciente também favoreceu o tratamento com BAT.
"Em conclusão, este estudo randomizado estabelece a atividade clínica significativa e a segurança do BAT e apoia estudos adicionais para determinar sua integração clínica ideal", concluem os autores, indicando que a terapia androgênica bipolar pode sensibilizar o CRPC para a terapia antiandrogênica subsequente. Mais estudos são necessários para confirmar se a terapia sequencial com BAT e enzalutamida pode melhorar a sobrevida em homens com CRPC.
Segundo Vilarim, o estudo inova ao testar o uso de testosterona em doses suprafisiológicas alternando-se com níveis de castração, fugindo um pouco da “lógica convencional” de supressão da testosterona durante todo o curso da doença. “A hipótese, como já ressaltado, é de que altas doses de testosterona pode regular para baixo a expressão de receptores de andrógenos, revertendo a resistência às terapias antiandrógenas. Apesar de ser um estudo negativo, a estratégia BAT tem resultados parecidos ao da enzalutamida em praticamente todos os desfechos, além de trazer importantes lições para o melhor entendimento da doença. BAT parece re-sensibilizar pacientes para tratamento antiandrogênicos subsequentes, exemplificado pela excelente resposta à enzalutamida após BAT, o que pode ser um grande avanço na prática clínica. Dentre os subgrupos que parecem se beneficiar mais desta estratégia, destaca-se o dos mau-respondedores à abiraterona (< 6 meses duração do tratamento), onde a estratégia BAT parecer ser mais relevante”, esclarece.
“Cabe salientar, no entanto, que se trata de estudo pequeno, com população selecionada – pacientes sem dor oncológica e boa performance clínica - sendo fundamental a replicação destes resultados em estudos subsequentes. Entretanto, este estudo simboliza um melhor entendimento da doença e promove insights importantes no melhor sequenciamento de tratamento”, conclui Vilarim.
Este estudo está registrado ClinicalTrials.gov: NCT02286921.
Referência: TRANSFORMER: A Randomized Phase II Study Comparing Bipolar Androgen Therapy Versus Enzalutamide in Asymptomatic Men With Castration-Resistant Metastatic Prostate Cancer – Samuel R. Denmeade et al - DOI: 10.1200/JCO.20.02759 Journal of Clinical Oncology - Published online February 22, 2021.