Para identificar as assinaturas moleculares dos fenótipos de pacientes com diversos subtipos e estágios de linfomas cutâneos de células T (CTCLs), pesquisadores reuniram amostras representativas, analisadas por meio de sequenciamento de DNA / RNA, imunofenotipagem e ensaios funcionais ex vivo. Os resultados estão em artigo de Park et al. (Blood (2021) 138 (14): 1225–1236), em análise que identificou 86 genes drivers putativos, incluindo 19 genes nunca antes implicados em linfomas cutâneos de células T, além de duas mutações nunca antes descritas em nenhum outro tipo de câncer. Otávio Baiocchi (foto), professor associado da UNIFESP e diretor de hematologia e oncohematologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, comenta o trabalho.
“Os linfomas cutâneos de células T (CTCLs) são clinicamente heterogêneos, caracterizados pela expansão clonal de células T malignas, principalmente na pele. Micose fungoide (MF) e síndrome de Sézary (SS) são os exemplos clássicos de CTCLs, representando aproximadamente 60% e 5% dos casos, respectivamente, com múltiplas apresentações clínico-patológicas e prognóstico na maioria das vezes reservado”, esclarece Baiocchi.
“O melhor entendimento dos seus diversos subgrupos com a melhor caracterização da célula neoplásica e sua relação com o microambiente tumoral são fundamentais para propormos o melhor tratamento com consequente melhor resposta”, acrescenta.
Nos últimos anos, o sequenciamento do genoma forneceu informações importantes sobre a biologia de diferentes tipos de câncer. Nesta análise, Park e colegas expandem a lista de genes drivers putativos no linfoma cutâneo de células T, além de demonstrar que a deleção do gebe PDCD1 está associada a pior prognóstico.
Nesta análise, Park et al. exploram um grupo de 95 novas amostras de CTCLs caracterizadas por sequenciamento do genoma e do exoma total. Os dados obtidos foram comparados com dados publicados anteriormente, envolvendo 203 amostras. Esse grande número amostral permitiu identificar novos genes condutores putativos, incluindo mutações nos oncogenes NFKB1 (p.H67Y), KLF2 (p.H346Q / N / Y) e JUNB (p.A282V), bem como mutações nos genes supressores de tumor FUBP1 e ANO6. Os autores descrevem que o estudo também identificou novas variantes estruturais, incluindo deleções altamente recorrentes em GRAP, AGAP6, ZBTB7A e SBNO2, além de translocações que afetaram o gene BACH2 em 14% das amostras.
“A lista de novos genes drivers putativos é dominada por genes com funções na sinalização do receptor de células T (TCR) (GRAP), sinalização de citocinas (SNBO2) e diferenciação de células T (BACH2, KLF2, NFKB1)”, analisa Margarita Sánchez-Beato, em artigo na mesma edição da Blood.
“É de particular interesse que os investigadores compararam os padrões de mutação de MFs em estágio inicial, SS em estágio avançado e MFs que progrediram para eritroderma, linfadenopatia e leucemia. Eles identificaram que as assinaturas de danos ultravioleta foram enriquecidas em todas as amostras, independentemente de seu diagnóstico; as assinaturas relacionadas à alquilação foram restritas aos MFs, e as assinaturas relacionadas à idade foram enriquecidas, mas não exclusivas, em SS”, analisa Sánchez-Beato.
Park et al. esclarecem que muitos genes condutores são compartilhados por MF e SS. No entanto, destacam variantes estruturais na doença leucêmica. “Por exemplo, TP53 é excluído em 7% e 87% de MF e SS, respectivamente”, descrevem.
Outro achado diz respeito à proteína de morte celular programada 1 (PD-1), identificada como o gene regulado mais presente em amostras não proliferativas. As amostras com fenótipo "totalmente exausto" não puderam proliferar e expressaram níveis mais elevados dos marcadores de fenótipo exaurido, PD1 e TGT1, bem como CXCL13. Em contraste, amostras que expressam baixo PD-1 produziram mais citocinas efetoras, apresentaram um padrão de transcrição do ciclo celular regulado positivamente e deleções PDCD1. Isso levou os pesquisadores a sugerir que PD-1 é a força motriz que dá origem a essa heterogeneidade em CTCLs.
“Em resumo, estudos anteriores afirmavam que a biologia das células T malignas em MF e SS era distinta, em parte como resultado da expressão de marcadores de superfície celular. Agora, evidências moleculares indicam que MF e SS podem ser dois extremos do mesmo espectro”, conclui Baiocchi.
Para os autores, esses achados ajudam a esclarecer a genética dos CTCLs e fornecem novos insights sobre as vias que conduzem aos diversos fenótipos.
Referência: Park J, Daniels J, Wartewig T, et al. Integrated genomic analyses of cutaneous T cell lymphomas reveal the molecular bases for disease heterogeneity. Blood. 2021; 138(14):1225-1236