Estudo com participação brasileira publicado na New England Journal of Medicine (NEJM) mostra que a combinação de relatlimab, um anticorpo bloqueador de LAG-3, com o anti PD-1 nivolumabe é segura e eficaz em pacientes com melanoma avançado sem tratamento prévio. O oncologista Sergio Azevedo (foto), Professor da Faculdade de Medicina da UFRGS e Chefe do Serviço de Oncologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), é coautor do trabalho e comenta os resultados.
Neste estudo global de Fase 2-3, duplo-cego e randomizado, os pesquisadores avaliaram relatlimab e nivolumabe como uma combinação de dose fixa comparada a nivolumabe isoladamente por via intravenosa a cada 4 semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável sem tratamento prévio. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão, avaliada por revisão central independente e cega.
Os resultados de Tawbi et al. mostram que a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 10,1 meses (intervalo de confiança de 95% [IC], 6,4 a 15,7) com relatlimab-nivolumabe em comparação com 4,6 meses (95 % CI, 3,4 a 5,6) com nivolumabe isoladamente (taxa de risco para progressão ou morte, 0,75 [IC 95%, 0,62 a 0,92]; P = 0,006 pelo teste log-rank). A sobrevida livre de progressão em 12 meses também mostrou a superioridade da combinação, com 47,7% (IC de 95%, 41,8 a 53,2) com relatlimabe-nivolumabe versus 36,0% (IC de 95%, 30,5 a 41,6) com nivolumabe. A sobrevida livre de progressão nos principais subgrupos também favoreceu a combinação relatlimab-nivolumabe.
Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorreram em 18,9% dos pacientes no grupo relatlimab-nivolumabe e em 9,7% dos pacientes no grupo nivolumabe.
Em conclusão, a inibição de dois checkpoints imunológicos, LAG-3 e PD-1, proporcionou um benefício maior em relação à sobrevida livre de progressão do que a inibição de PD-1 isoladamente em pacientes com melanoma metastático ou irressecável virgens de tratamento, sem novos sinais de segurança.
O estudo (RELATIVITY-047) foi financiado pela Bristol Myers Squibb e está registrado na ClinicalTrials.gov: NCT03470922.
Relativity-047 – Benefício do bloqueio de duas vias independentes de inibição da resposta adaptativa celular
Por Sergio Azevedo, Professor da Faculdade de Medicina da UFRGS e Chefe do Serviço de Oncologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)
O Estudo relativity-047 publicano no NEJM vol 386, No.1 abre o ano com importantes e inéditos dados para o cuidado de pacientes com melanoma avançado.
A publicação traz a análise final da sobrevida livre de progressão (SLP) com acompanhamento mediano de 13,2 meses com claro e “duplicado benefício” em SLP da combinação anti LAG-3 (relatlimab) com anti-PD1 (nivolumabe) comparativamente a nivolumabe isolado.
Dados de sobrevida geral e taxas de resposta (objetivos secundários) permanecem cegados e imaturos numa análise planejada pelo comitê de acompanhamento.
A publicação permite um olhar crítico, análises exploratórias dos resultados de diversos subgrupos de estratificação, quase todos bem balanceados entre os braços de intervenção.
Mesmo reconhecendo que no gráfico forest plot da figura 2 (abaixo) há benefício em todos os subgrupos (ponto mediano de SLP à esquerda da linha da unidade), a observação é que em pequenos subgrupos não existe resultado estatístico significativo (melanoma acral, melanoma de mucosa, desidrogenase lática (DHL) elevada > 2 vezes o valor normal, M1 e DHL elevado, LAG3 < 1, PDL1 > 5%, mutação BRAF presente). Estes dados são exploratórios e geradores de hipóteses científicas.
Figura 2
Neste olhar sobre subgrupos, o mais provocante foi a análise de casos com LAG3 = ou >1, a maioria dos pacientes, que graficamente na figura 3 (abaixo) parece assumir a responsabilidade do benefício encontrado na população estudada. LAG 3 neste cenário entra para a lista dos potenciais marcadores de eficácia com a intervenção da combinação.
Figura 3
A novidade de uma combinação com doses fixas de dois inibidores de checkpoint ser bem tolerada demonstra que duas vias independentes de inibição da resposta adaptativa celular podem ser bloqueadas com benefício e dentro de padrões de toxicidade aceitáveis, segundo a prática e a literatura existente abrindo caminho para outras combinações, futuras ou em curso de investigação.
Referência: Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma - Hussein A. Tawbi, Dirk Schadendorf, Evan J. Lipson, Paolo A. Ascierto, Luis Matamala, Erika Castillo Gutiérrez, Piotr Rutkowski, Helen J. Gogas, Christopher D. Lao, Juliana Janoski De Menezes, Stéphane Dalle, Ana Arance et al., for the RELATIVITY-047 Investigators* - January, 6, 2022 - N Engl J Med 2022; 386:24-34 - DOI: 10.1056/NEJMoa2109970