Análise de amostras de tumores de pacientes com melanoma avançado coletadas ao longo do tempo identificou um conjunto de condições preexistentes que prevêem a probabilidade desses pacientes de responder a uma imunoterapia personalizada usando linfócitos infiltrantes de tumor (TIL), conhecida como terapia adotiva com células T (ACT). É o que mostra estudo da Ludwig Cancer Research, relatado na Science Immunology.
“Diante da agressividade do melanoma avançado, é evidente o valor potencial do TIL-ACT para os pacientes que respondem a ele após falha na imunoterapia com bloqueio de checkpoint imune e outras linhas de tratamento disponíveis”, disse George Coukos, diretor da filial da Ludwig Lausanne. “A questão é identificar quem são essas pessoas, uma vez que apenas uma fração dos pacientes se beneficia atualmente dessa terapia experimental. Nosso estudo deu um grande passo para tornar isso possível”, destacou.
Os pesquisadores coletaram amostras de tumores dos pacientes antes do início da terapia e, em seguida, em vários momentos após terem sido submetidos ao tratamento TIL-ACT. Os padrões individuais foram avaliados, assim como as diferenças entre os padrões globais de expressão gênica de células cancerígenas e células saudáveis para análises moleculares adicionais e de interações entre as células dentro dos tumores.
A partir dessas análises, Coukos e colegas desvendaram a biologia celular tumoral subjacente e as características do microambiente tumoral que modulam as respostas ao TIL-ACT. Os tumores que responderam melhor ao TIL-ACT foram aqueles repletos de mutações – e, portanto, repletos de neoantígenos que provavelmente seriam reconhecidos pelas células T CD8+ (que combatem os antígenos). Além disso, como seria de esperar, nesses tumores as células T CD8+estavam em estados com potencial para intensa ativação antitumoral.
“Nossa descoberta mais significativa foi que os tumores com redes preexistentes de células imunológicas foram os mais preparados para responder ao TIL-ACT, e os pacientes cujos tumores apresentavam tais redes foram os que responderam melhor à terapia”, analisam os pesquisadores. “Isso incluiu dois pacientes inscritos no estudo cujos tumores foram completamente eliminados pelo tratamento.”
Essas redes consistiam em células T CD8+ em estreita associação com células mieloides – células dendríticas e macrófagos – que “apresentam” antígenos às células T CD8+ para guiá-las até seus alvos. Estas células também hiperativaram as células T, ligando-se a uma proteína conhecida como CD28 nos TILs para aumentar e manter a sua funcionalidade e secretando outros fatores estimuladores de células T. Além disso, as células mieloides, assim como as células T CD8+, estavam elas próprias em um estado ativado em pacientes responsivos.
Ao examinar amostras de tumores coletadas após o tratamento, a pesquisa mostrou que a terapia TIL-ACT bem-sucedida expandiu e ativou ainda mais essa rede de células imunológicas. Os macrófagos também expressaram uma molécula chamada CXCL9, que provavelmente reforça essas interações que estimulam as células T.
“Além do valor de uma melhor estratificação dos pacientes, nossas descobertas sobre a biologia celular e molecular dos tumores que respondem ao TIL-ACT podem ajudar a conceber estratégias de tratamento para ‘pré-condicionar’ os pacientes para responderem a esta terapia”, disse Coukos. “Essa é uma possibilidade muito interessante e que estamos ansiosos para perseguir”.
Referência: David Barras et al. Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell neworks in melanoma.Sci. Immunol. 9,eadg7995(2024).DOI:10.1126/sciimmunol.adg7995