Zanubrutinib, um novo agente experimental, mostrou superioridade comparado a ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica com doença recidivada/refratária e em pacientes com linfoma linfocítico de células pequenas (R/R CLL/SLL). É o que mostram os resultados de estudo randomizado de fase 3 (ALPINE) destacado no ASH 2022, que provou a superioridade de zanubrutinib comparado a ibrutinibe tanto na taxa de resposta global, quanto na sobrevida livre de progressão (LBA6). Os resultados foram apresentados por Jennifer R. Brown, diretora do Centro de Leucemia Linfocítica Crônica do Dana-Farber Cancer Institute, e publicados simultaneamente na New England Journal of Medicine (NEJM). 

Neste estudo randomizado de fase 3 (ALPINE; NCT03734016), zanubrutinib foi comparado diretamente com ibrutinibe como tratamento para R/R CLL/SLL. Foram inscritos pacientes com LLC/SLL R/R com doença mensurável, que receberam ≥1 terapia anterior, randomizados 1:1 para receber zanubrutinib ou ibrutinibe, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os participantes foram estratificados por idade, estado refratário, região geográfica e estado de mutação del(17p) /TP53.

Em análises predefinidas, zanubrutinib demonstrou taxa de resposta global (ORR) superior. Agora, os pesquisadores apresentaram no ASH`22 a análise do principal endpoint secundário, sobrevida livre de progressão. Outros endpoints incluíram sobrevida global (SG), ORR incluindo PR com linfocitose (PR-L) ou melhor, e parâmetros de segurança.

Resultados

Foram elegíveis e randomizados 652 pacientes de 15 países para receber zanubrutinib (n=327) ou ibrutinibe (n=325). Os autores descrevem que as características demográficas e da doença foram equilibradas entre os dois braços (idade ≥65 anos [61,5 vs 61,5%]; masculino [65,1 vs 71,4%]; IGHV não mutado [73,1 vs 73,5%]; del(17p) [13,8 vs 15,4%]; TP53 mutado sem del(17p) [9,2 vs 7,7%]). Na população do estudo, a idade média foi de 67 e 68 anos, respectivamente, com mediana de uma linha de terapia anterior.

Com acompanhamento médio de 29,6 meses (corte de dados, 8 de agosto de 2022), zanubrutinib mostrou benefício superior de SLP na população ITT (HR: 0,65 [95% CI, 0,49-0,86]; 2 lados P=0,0024 [Fig 1]). Valores estatísticos idênticos foram relatados tanto pelo comitê de revisão independente (IRC), quanto na análise do investigador (INV). Na revisão independente, a mediana de SLP foi de 35,0 meses (95% CI, 33,2-44,3) para pacientes tratados com ibrutinibe, mas não foi alcançada para pacientes tratados com zanubrutinib. Em um subgrupo predefinido com mutação del(17p) /TP53, a revisão independente também demonstrou benefício superior com zanubrutinib comparado a ibrutinibe (Fig. 2).

A SLP favoreceu consistentemente zanubrutinib em outros subgrupos predefinidos, incluindo o status de IGHV. Em comparação com ibrutinibe, a revisão independente mostrou que zanubrutinib teve ORR mais elevada (86,2 vs 75,7%, nominal 2 lados P=.0007), com taxa de PR-L ou melhor de 91,7% vs 83,1% (nominal 2 lados P=.001).

A taxa de descontinuação do tratamento foi menor com zanubrutinib (26,3%) vs ibrutinibe (41,2%) com a maioria devido a EAs (16,2 vs 22,8%) ou progressão da doença (7,3 vs 12,9%); as taxas de descontinuação devido a distúrbios cardíacos foram de 0,3% vs 4,3%. As taxas de EAs de grau ≥3 (67,3 vs 70,4%), EAs graves (42,0% vs 50,0%), interrupção da dose (50,0% vs 56,8%) e redução da dose (12,3 vs 17,0%) também foram menores com zanubrutinib versus ibrutinibe. Zanubrutinib também mostrou menor taxa de fibrilação/flutter atrial em comparação com ibrutinibe (5,2% vs 13,3%). Os resultados ainda mostram que as taxas de outros EAs de interesse especial foram semelhantes entre os tratamentos, sem EAs de grau 5 devido a distúrbios cardíacos com zanubrutinib versus 6 (1,9%) com ibrutinibe. No geral, 48 (14,7%) pacientes tratados com zanubrutinib e 60 (18,5%) tratados com ibrutinibe morreram (OS HR: 0,76 [95% CI, 0,51-1,11]).

“ALPINE é o primeiro estudo a demonstrar superioridade de SLP em uma comparação direta entre inibidores de BTK. Agora, zanubrutinib provou superioridade comparado a ibrutinibe tanto na ORR quanto na SLP em pacientes com R/R LLC/SLL. Os benefícios de eficácia com zanubrutinib foram observados em todos os principais subgrupos, incluindo pacientes de alto risco. Zanubrutinib teve um perfil de segurança favorável em comparação com ibrutinibe, com menor taxa de descontinuação do tratamento e menos eventos cardíacos, incluindo eventos que levaram à morte. Esses dados sugerem que zanubrutinib é mais eficaz e melhor tolerado que ibrutinib como tratamento para R/R CLL/SLL”, concluem os autores.

Embora ibrutinibe, um inibidor de tirosina-quinase de Bruton (BTKi) de primeira geração tenha se tornado a terapia padrão, zanubrutinib, um BTKi de última geração, se apresenta com maior seletividade de quinase e resposta em tecidos relevantes.


Referência: LBA-6 Zanubrutinib Demonstrates Superior Progression-Free Survival (PFS) Compared with Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Results from Final Analysis of ALPINE Randomized Phase 3 Study
Program: General Sessions
Session: Late-Breaking Abstracts Session
Tuesday, December 13, 2022, 9:00 AM-10:30 AM
Jennifer R. Brown et al.