No estudo NICHE-2 (LBA7), dois ciclos de nivolumabe neoadjuvante mais ipilimumabe em baixa dose levaram a respostas patológicas sem precedentes em pacientes com câncer de cólon com deficiência no mismatch repair (dMMR). Os resultados foram apresentados por Myriam Chalabi, do Netherlands Cancer Institute, em Amsterdam, Holanda, em sessão presidencial no ESMO 2022. A oncologista Rachel Riechelmann (foto), diretora do Departamento de Oncologia do A.C. Camargo Cancer Center, comenta os resultados.

“A imunoterapia neoadjuvante tem mostrado respostas promissoras em diversos tipos de câncer. No câncer de cólon, NICHE foi o primeiro estudo de imunoterapia neoadjuvante a mostrar respostas patológicas em 100% dos tumores dMMR. É importante ressaltar que a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes com câncer de cólon estágio III com deficiência no mismatch repair dMMR é semelhante à de pacientes com mismatch repair proficiente (pMMR), com riscos de recorrência em 3 anos de mais de 40% em tumores estágio III de alto risco (T4 e/ou N2) apesar da quimioterapia adjuvante. Melhorar o resultado para esta população de pacientes é urgentemente necessário”, salientam os autores.

No estudo, pacientes com câncer de cólon dMMR não metastático foram tratados com uma dose de ipilimumabe (1mg/kg) e duas doses de nivolumab (3mg/kg) e submetidos à cirurgia <6 semanas após o registro. Os endpoints co-primários foram

segurança (ITT) e SLD em 3 anos (PP). Os desfechos secundários incluíram taxas de resposta patológica principal (MPR) e resposta completa (pCR). A resposta patológica foi definida como menos de 50% de tumor viável residual (RVT), e a resposta patológica principal como menos de 10% RVT. No ESMO 2022 foram apresentados os dados de segurança e resposta patológica.

Resultados

Um total de 112 pacientes foram tratados. Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3-4 foram observados em 3 (3%) pacientes e apenas 3 pacientes sofreram atraso na cirurgia, atingindo o desfecho primário de segurança. Na população PP (n = 107), a avaliação radiológica inicial revelou 89% de estágio III, 77% de estágio III de alto risco (Tabela) e 64% de tumores T4. Com uma mediana de tempo desde a primeira dose até a cirurgia de 5 semanas, a resposta patológica foi observada em 106/107 (99%) pacientes, consistindo em 102/107 (95%) MPR e 4 (4%) PR. pCR foi observada em 72/107 (67%) pacientes. Em um acompanhamento mediano de 13 meses (intervalo 1-57), nenhum dos pacientes apresentou recidiva da doença.

“No baseline, uma proporção significativa de pacientes tinha estágio radiológico III e doença de alto risco. A taxa de recorrência de doença esperada (patológico) para tumores dMMR estágio III está entre 20-40%, apesar da quimioterapia adjuvante padrão. No entanto, até o momento, nenhum dos pacientes do NICHE-2 apresentou recorrência da doença. É importante ressaltar que esse tratamento foi muito bem tolerado, com apenas 4% de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3-4 e sem complicações cirúrgicas inesperadas. NICHE-2 fornece a espinha dorsal para o tratamento de preservação de órgãos de câncer de cólon dMMR após imunoterapia neoadjuvante”, destacou Chalabi.

A oncologista Rachel Riechelmann, diretora do Departamento de Oncologia do A.C. Camargo Cancer Center e presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), observa que os resultados do NICHE2 são parecidos com o estudo com 6 meses de dostarlimab em câncer de reto localizado e dMMR apresentados na ASCO 2022: 100% de resposta clínica completa nos 12 pacientes tratados. “Estes não precisaram receber quimiorradioterapia ou a cirurgia com excisão total do mesorreto. O uso de inibidores de checkpoint imune em tumores com dMMR é um dos maiores avanços da oncologia da década. Seu papel está consolidado na doença metastática e vem se mostrando muito promissor na doença localizada”, afirma.

A especialista acrescenta que ainda é cedo para mudar a prática e contraindicar cirurgia no câncer de cólon ressecável (exceto, talvez, sem condições cirúrgicas), já que esta é uma cirurgia de relativa baixa morbidade. “É necessário um seguimento mais longo para avaliar se a combinação de ipilimumabe e nivolumabe aumenta as chances de cura do câncer de cólon estágio III e se apenas 1-2 meses de tratamento são suficientes. Já no câncer de reto, como a cirurgia traz muita morbidade, ficamos mais inclinados a usar a imunoterapia isolada nos casos de tumores localizados e dMMR. Vale destacar que dMMR ocorre em aproximadamente 1% dos cânceres de reto, mas em até 15% dos tumores de cólon, mais frequentemente no lado direito”, conclui Rachel.

Identificação do ensaio clínico: NL58483.031.16 Número EudraCT: 016-002940-17

O estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb.

Referência: M. Chalabi, Y.L. Verschoor, J. van den Berg, K. Sikorska, G. Beets, A.V. Lent, M.C. Grootscholten, A. Aalbers, N. Buller, H. Marsman, E. Hendriks, P.W.A. Burger, T. Aukema, S. Oosterling, R. Beets-Tan, T.N. Schumacher, M. van Leerdam, E.E. Voest, J.B.A.G. Haanen. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: the NICHE-2 study. ESMO Congress 2022, LBA7