Carolina Alves Costa Silva (foto), oncologista e doutoranda no Gustave Roussy, apresentou em sessão mini-oral no ESMO 2022 trabalho que relatou as assinaturas metagênomicas do microbiota intestinal associadas ao risco IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Renal Database Consortium) e à resposta aos inibidores de tirosina quinase (TKIs), além das alterações da composição do microbiota intestinal durante o tratamento com inibidores de checkpoint imune (ICI) e TKIs em pacientes de carcinoma de células renais metastático (mRCC).

“A composição da microbiota intestinal no baseline está associada a resultados de pacientes de mRCC tratados com ICI. No entanto, a mudança da microbiota intestinal durante as terapias para mRCC nunca foi descrita”, observam os autores.

Nesse estudo, os pesquisadores coletaram prospectivamente amostras fecais de todos os pacientes com carcinoma de células renais metastático que iniciaram uma terapia de 1ª ou > 2ª linha (ICI ou TKI ou combinações) dentro do estudo NCT04567446 no Gustave Roussy. Amostras fecais foram coletadas antes e durante o tratamento (1, 3, 6 e 12 meses do início do tratamento). Os dados de sequenciamento metagenômico de shot gun (MGS) foram analisados ​​por razão multivariada e comparações pareadas.

Os pacientes sob TKI foram classificados como respondedores (R) se resposta completa (CR) + resposta parcial (PR) + doença estável (SD) e sobrevida global > 12 meses ou não respondedores (NR) se progressão de doença (PD) e SG < 12 meses. Os pacientes sob ICI foram classificados como elite se resposta completa (CR) + resposta parcial (PR) com SLP > 12 meses e SG >24 meses por RECIST1.1. 

Resultados 

Entre fevereiro de 2016 e julho de 2021, 160 pacientes com mRCC foram triados e 135 preencheram os critérios de inclusão nesta análise. A taxa de resposta global (TRG) aos TKI foi de 48%, e mais da metade apresentou diarreia relacionada ao tratamento. A TRG dos pacientes tratados com ICI foi de 31%.

Eles evidenciaram que os pacientes com risco IMDC intermediário abrigam comensais imunogênicos (Faecalibacterium, Akkermansia spp, Ruminococcaceae) quando comparado aos pacientes de risco IMDC baixo. Os pacientes NR aos TKI apresentaram bactérias pró-TH17 como Veillonella parvula.

Curiosamente, tanto os ICI quanto os TKI induziram mudanças significativas e opostas na microbiota intestinal durante o tratamento. Enquanto o TKI induziu bactérias tolerogênicas pró-Treg (pertencentes ao gênero Enterocloster ou B. intestinalis e Klebsiella, associadas à diarreia), às custas da perda de Eubacteriaceae e Bifidobacteria relacionadas à saúde, os ICI promoveram a perda das bactérias tolerogênicas Enterocloster gen. nos pacientes considerados elite, enquanto os NR perderam bactérias relacionadas à saúde. 

“Neste maior estudo longitudinal de alterações da microbiota intestinal observamos que, em contraste com os ICI, os TKI favorecem a super-representação de comensais prejudiciais, apesar do sucesso do tratamento. O TKI aumentou as bactérias relacionadas à carcinogênese, perda de peso, sarcopenia e inflamação como possível consequência da toxicidade gastrointestinal. Nossos dados fornecem novos fundamentos para a tomada de decisão em primeira linha e sequenciamento de tratamento no carcinoma de células renais metastático”, ressaltaram os autores.

“A mensagem principal é que temos cada vez mais evidência para o uso de intervenções centradas na microbiota intestinal, visando melhora dos resultados e toxicidades relacionadas ao tratamento. No caso dos TKI, precisamos validar se a mudança da composição do microbiota com aumento da representação de comensais prejudiciais é mantida na combinação com ICI. Estratégias para evitar esta mudança precisam ser avaliadas. Ressalto ainda a importância de investirmos em projetos de pesquisa avaliando o microbiota no Brasil para avaliar a assinatura e adequar as estratégias de modulação aos nossos pacientes”, conclui Carolina.

Carolina Silva é estudante de doutorado no Gustave Roussy - Universidade Paris-Saclay, sob orientação da Prof. Laurence Zitvogel e coorientação de Lisa Derosa e Laurence Albiges. Sua linha de pesquisa é sobre a investigação de estratégias de intervenções centradas no microbiota intestinal em pacientes com câncer.

O estudo foi financiado pela RHU Lumière e Gustave Roussy Foundation, e está registrado em ClinicalTrials.Gov; NCT04567446.

Referência: C. Alves Costa Silva, G. Piccinno, L. Cerbone, V. Iebba, E. COLOMBA, R. Flippot, C. sow, I. Darik, A. Maltez Thomas, N. Naoun, A. Bernard-Tessier, A. Reni, N. Segata, B. Escudier, L. Zitvogel, L. Albiges, L. Derosa. Longitudinal analysis reveals gut microbiota shift during standard therapies in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ESMO Congress 2022, 1452MO