Comparado com regimes baseados em capecitabina, o conjugado anticorpo-droga (ADC) trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®, Daiichi Sankyo/Astrazeneca) levou a taxas de resposta mais altas e maior sobrevida no cenário de terceira linha para pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo previamente tratados com trastuzumabe entansina (T-DM1). Os resultados do estudo de fase III DESTINY-Breast02 foram apresentados pelo oncologista Ian Krop (foto), médico do Yale Cancer Center, no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022).

No ensaio clínico fase II, braço único, DESTINY-Breast01, trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) mostrou atividade clínica no cenário de terceira linha para pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo previamente tratados com T-DM1, outro anticorpo-droga conjugado direcionado a HER2. Esses resultados levaram à aprovação acelerada do T-DXd em 2019 como uma terapia de terceira linha para pacientes com câncer de mama metastático ou irressecável que receberam duas ou mais terapias prévias direcionadas a HER2.

“Embora o estudo DESTINY-Breast01 tenha estabelecido o T-DXd como um novo tratamento para essa população, foi um estudo de fase II de tamanho modesto e braço único. O DESTINY-Breast02 foi concebido como um estudo confirmatório para o DESTINY-Breast01, para avaliar T-DXd versus tratamento de escolha do médico (TPC) em pacientes previamente tratados com T-DM1”, afirmou Ian Krop, diretor associado do centro de câncer para pesquisa clínica e chefe clínico de pesquisa do Yale Cancer Center.

“Além de confirmar o perfil risco-benefício favorável do T-DXd nesta população, esta pesquisa também foi importante para avaliar a eficácia de um conjugado anticorpo-droga, T-DXd, em pacientes cujo câncer já progrediu a outro conjugado anticorpo-droga, T-DM1”, observou Krop. “Este é o primeiro estudo randomizado a fazer essa importante pergunta”, acrescentou.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585) é um estudo de fase 3 de T-DXd versus o tratamento de escolha do médico (TPC) em pacientes com câncer de mama metastático HER2+ confirmado centralmente tratados anteriormente com trastuzumabe entansina (T-DM1).

Pacientes com câncer de mama metastático HER2+ foram randomizados 2:1 para receber T-DXd ou TPC (trastuzumabe + capecitabina ou lapatinibe + capecitabina) e estratificados pelo status do receptor hormonal (HR) (HR+/HR-), tratamento anterior com pertuzumabe e história de doença visceral. O endpoint primário desta análise primária time-driven foi a sobrevida livre de progressão (SLP), conforme determinado por revisão central independente cega (BICR).

O endpoint secundário principal foi a sobrevida global (SG). Outros endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) por BICR, duração da resposta (DoR) por BICR, SLP por avaliação do investigador, segurança e outros.

Resultados

608 pacientes foram randomizados para receber T-DXd (n = 406) ou TPC (n = 202). Os pacientes que receberam T-DXd e TPC tinham mediana de 54,2 anos de idade (intervalo, 22,4-88,5 anos) e 54,7 anos (intervalo, 24,7-86,5 anos), respectivamente, com uma mediana de 2 (intervalo, 0-10 e intervalo, 1-8) linhas anteriores de terapia sistêmica (excluindo terapia hormonal) no cenário metastático.

A mediana de duração do tratamento foi de 11,3 meses no braço T-DXd e aproximadamente 4,5 meses no braço TPC.

Entre os pacientes tratados com T-DXd, 69,7% experimentaram uma resposta objetiva (resposta completa de 14%), em comparação com 29,2% (resposta completa de 5,0%) dos pacientes tratados com TPC. Aqueles tratados com T-DXd também tiveram 64% menos probabilidade de sofrer progressão da doença do que pacientes recebendo TPC, com uma sobrevida livre de progressão média de 17,8 meses  e 6,9 meses para pacientes nos braços T-DXd e TPC, respectivamente (HR, 0,36; 95% CI, 0,28-0,45; P <0,000001). A sobrevida global também foi significativamente mais longa para pacientes tratados com T-DXd (39,2 meses com T-DXd vs. 26,5 meses com TPC; HR, 0,66; 95% CI, 0,50-0,86; P = 0,0021).

Os eventos adversos em pacientes que receberam T-DXd foram consistentes com estudos anteriores. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 (TEAEs) ocorreram em 52,7% e 44,1% dos pacientes que receberam T-DXd e TPC, respectivamente. A doença pulmonar intersticial (DPI) relacionada à droga ocorreu em 10,4% dos pacientes com T-DXd versus 0,5% dos pacientes com TPC. Nos pacientes que receberam T-DXd, a maioria dos casos de DPI (88,1%) era de grau 1/2 e DPI de grau 5 foi relatada em 2 (0,5%) pacientes.

Em síntese, esses dados, juntamente com os resultados relatados anteriormente do estudo DESTINY-Breast03 de T-DXd vs T-DM1, apoiam T-DXd como uma opção ideal de tratamento em pacientes com câncer de mama metastático HER2+ progressivo em cenários amplos.

“Os resultados do DESTINY-Breast02 confirmam os achados do DESTINY-Breast01, demonstrando altos níveis de eficácia de T-DXd em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo previamente tratados com T-DM1”, disse Krop. “Além disso, eles estendem essas descobertas, demonstrando que o T-DXd não é apenas altamente ativo, mas também superior aos esquemas convencionais baseados em quimioterapia nessa população de pacientes”, observou.

Uma limitação do trabalho foi que o braço de controle foi limitado a terapias baseadas em capecitabina, impedindo a comparação direta de T-DXd com regimes de tratamento contendo outros agentes quimioterápicos. Além disso, pacientes com metástases progressivas no sistema nervoso central não eram elegíveis para o estudo.

“Análises de acompanhamento podem avaliar os resultados relatados pelos pacientes neste estudo, e estudos adicionais podem examinar eventos adversos, eficácia e segurança do tratamento em pacientes com metástases no sistema nervoso central”, observou Krop. Estudos em andamento também estão avaliando o T-DXd como uma terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo e para pacientes com doença em estágio inicial.

O ensaio DESTINY-Breast02 foi concebido e financiado pela Daiichi Sankyo em colaboração com a AstraZeneca. 

Referência: Abstract GS2-01 - Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice in patients with HER2+ unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: primary results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast02 - Presenting Author: Ian Krop, MD, PhD – Dana-Farber Cancer Institute