MEDI1191 é um mRNA formulado com nanopartículas lipídicas administrado via intratumoral que codifica IL-12. Estudo aberto de fase 1 (NCT03946800) mostrou que MEDI1191 em combinação sequencial (seq) ou simultânea (conc) com o anti-PD-L1 durvalumabe intravenoso é seguro e tem atividade antitumoral preliminar em pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos que progrediram aos cuidados de suporte. Agora, no AACR 2023, foram apresentadas análises atualizadas, incluindo o primeiro relato de pacientes com lesões profundas. Eduardo Castañón (foto), oncologista na Clínica Universidad de Navarra, é o primeiro autor do trabalho.

Na Parte 1A (lesões subcutâneas/cutâneas [SC/C]), os pacientes receberam MEDI1191 nos dias 1 e 22, seguido por durvalumabe 1500 mg no dia 43 e depois a cada 4 semanas (Q4W). Nas Partes 1B (SC/C) e 1D (lesões profundas), os pacientes receberam MEDI1191 nos dias 1, 29 e 57 e depois a cada 8 semanas (Q8W), com durvalumabe no dia 1 e depois a cada 4 semanas (Q4W). O tratamento continuou por até 2 anos, até progressão ou toxicidade inaceitável. Os desfechos primários foram segurança, tolerabilidade e dose máxima tolerada (MTD); desfechos secundários incluíram atividade antitumoral preliminar por RECIST v1.1 em lesões injetadas/não injetadas.

Resultados

Em 5 de outubro de 2022, 61 pacientes (40 com anti-PD-[L]1 prévio) receberam combinação sequencial (Parte 1A 0,1-12,0 μg, n=25 [4/25 tinham apenas MEDI1191]) ou simultâneo (Parte 1B 1,0-12,0 μg, n=27; Parte 1D 1,0-3,0 μg, n=9) de MEDI1191 + durvalumabe. O câncer mais comumente representado foi o melanoma (n=14).

Os pacientes na Parte 1D tinham câncer primário de pâncreas (n=2), colorretal (n=2), gástrico, anal, melanoma, neuroendócrino ou desconhecido (cada n=1); todos tinham metástases hepáticas. Não houve toxicidades limitantes de dose para MEDI1191 e nenhuma dose máxima tolerada foi identificada. Eventos adversos relacionados ao MEDI1191 de grau 3 ou superior ocorreram em 3 pacientes (4,9%; astenia e pirexia grau 3, cada n=1; diminuição da contagem de linfócitos grau 4, n=1); 2 pacientes (3,3%) tiveram um evento adverso grave relacionado ao MEDI1191 (SAE; Gr 2 pirexia e confusão, cada n=1). Eventos adversos relacionados a durvalumabe de grau 3 ou superior ocorreram em 3 pacientes (4,9%; astenia e pirexia grau 3 [ambos também relacionados ao MEDI1191] e prurido; cada n=1); 1 paciente (1,6%) teve um evento adverso grave relacionado a durvalumabe e MEDI1191 (pirexia grau 2).

Nas Partes 1A e 1B, 7 pacientes tiveram respostas parciais (PRs): 5 confirmados (cPRs) em melanoma (n=2), sarcoma, câncer de mama e neuroendócrino (cada n=1) e 2 não confirmados (uPRs) em melanoma e câncer de cabeça e pescoço (cada n=1); nenhum paciente teve resposta parcial na Parte 1D. 3 de 5 pacientes com resposta parcial confirmada haviam recebido anti-PD-(L)1 prévio; 2 de 3 pacientes também tinham anti-CTLA-4 prévio. Para as 5 respostas parciais confirmadas, a duração de resposta (DoR) foi de 1,9-22,3 meses (mediana não alcançada); 3 tinham respostas parciais em andamento e 2 tinham doença estável (SD) no corte de dados. Lesões injetadas não alvo diminuíram em 4 pacientes com resposta parcial confirmada.

No geral, 15 pacientes tiveram doença estável (incluindo as 2 uPRs). MEDI1191 induziu alterações farmacodinâmicas no microambiente tumoral e periférico. Um aumento ≥2 vezes nos níveis séricos de IL-12 foi observado em 42 de 46 pacientes, com aumentos no soro IFNγ em 37 de 46 pacientes; 9 de 22 pacientes tiveram aumentos ≥2 vezes na infiltração tumoral de células T CD8+ e na expressão tumoral de PD-L1.

Em síntese, MEDI1191 + durvalumabe foi seguro e tolerável em pacientes com lesões subcutâneas/cutâneas ou lesões profundas. “Atividade antitumoral foi observada em lesões injetadas e distantes, e a atividade farmacodinâmica foi consistente com as expectativas baseadas na biologia mecanística”, concluíram os autores.

Referência: CT004 - Intratumoral (IT) MEDI1191 + durvalumab (D): Update on the first-in-human study in advanced solid tumors - Eduardo Castañón et al
Sessão: CTPL01 - Harnessing the Immune System in the Clinic
Data: April 16, 2023, 2:15 PM - 2:30 PM