No AACR 2023, pesquisadores relataram achados no sangue periférico de pacientes do HUDSON Platform trial, ensaio clínico multibraços para pacientes com CPNPC que tiveram progressão tumoral em imunoterapia anti-PD(L)1 e foram tratados com o inibidor de ATR oral ceralasertib seguido do anti-PD-L1 durvalumabe.

Atividade clínica promissora foi descrita com a combinação de ceralasertib (inibidor de ATR oral) e durvalumabe (anti-PD-L1 mAb) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) que progrediram à imunoterapia anti-PD-(L)1 prévia (HUDSON, NCT03334617) (Besse et al., OA15.05, IASLC 2022 WCLC). Benefícios clínicos promissores semelhantes foram observados com essa combinação em pacientes com melanoma resistente à imunoterapia, levando a estudos de Fase 2/Fase 3 em andamento tanto em melanoma (NCT05061134), como no CPCNP (NCT05450692). Dados pré-clínicos preliminares mostraram que ceralasertib pode modular a imunidade inata e adaptativa.

No estudo apresentado no AACR 2023, os pesquisadores coletaram amostras de sangue longitudinais no baseline, durante a terapia após 7 dias de ceralasertib isolado e após o tratamento com durvalumabe para avaliar a expressão gênica analisada usando um modelo linear de efeitos mistos. O sequenciamento do repertório do receptor de células T (TCR) foi analisado usando análises pareadas de Wilcoxon.

Resultados

Amostras de sangue combinadas antes e durante o tratamento estavam disponíveis para avaliação de 48 pacientes para análise de expressão gênica e 62 pacientes para sequenciamento de repertório de TCR. A análise da expressão gênica revelou alterações dinâmicas e reversíveis após tratamento com ceralasertibe por 7 dias (antes de durvalumabe).

Consistente com os dados pré-clínicos, foram observadas alterações nas assinaturas relevantes para a imunidade inata e adaptativa, como linhagem de monócitos (valor de p ajustado [p.adj] = 1,1e-23), citotóxica (p.adj = 7,4e-04), assinaturas de células T (p.adj=1,5e-05) e aumentos nas assinaturas de resposta de IFNγ (p.adj=2,0e-03), resposta de IFNα (p.adj=3,7e-05) e sinalização de TNFα (p. adj=2.3e-13), que reverteram para os níveis basais após o tratamento com ceralasertib seguido de durvalumabe.

O sequenciamento longitudinal de TCR demonstrou alterações cíclicas semelhantes, principalmente reduções na clonalidade após o tratamento com ceralasertib durante 7 dias (p=1,1e-06), com um retorno ao baseline após ceralasertib seguido de tratamento com durvalumabe. Um aumento na clonalidade de TCR periférico foi observado na maioria dos pacientes (n=48/58) após a adição de durvalumabe, seguido por um aumento em clones de TCR expandidos (p=3,29e-13) e novos detectados (p=1e-15).

O resultado líquido das alterações de TCR após o tratamento com ceralasertib seguido de durvalumabe foi um aumento geral na clonalidade na maioria dos pacientes, sem uma diferença significativa na composição dos clones de células T mais abundantes, conforme medido pelo índice de Morisita.

“Demonstramos que a combinação de ceralasertib e durvalumabe em pacientes com CPCNP recidivante/refratário diminuiu as assinaturas associadas a células T esgotadas e, inversamente, aumentou a ativação da via do interferon. Além disso, observamos uma expansão e manutenção de abundantes clones de células T indicativos de uma resposta antitumoral”, concluíram os autores.

Referência: CT039 - Immunomodulatory effects of ceralasertib in combination with durvalumab in patients with NSCLC and progression on anti-PD-(L)1 treatment (HUDSON, NCT03334617) - Sonia Iyer et al
Sessão: CTMS03 - Novel Immunotherapy Combination Clinical Trials
Data: April 18, 2023, 3:50 PM - 4:00 PM