Estudo global destacado no ASCO 2023 apresentou resultados da terapia celular com obe-cel em adultos com leucemia linfoide aguda recidivada ou refratária (LLA R/R), demonstrando que esta terapia CAR T cell é segura e eficaz, com taxas de resposta elevadas e duradoras nessa população de pacientes. "Os resultados do estudo FELIX são promissores, com alta eficácia e minimizando efeitos adversos. É um avanço considerável", avalia o hematologista Nelson Hamerschlak (foto), coordenador de Hematologia e Transplante de Medula do Hospital Israelita Albert Einstein.

Obe-cel é um CD19CAR autólogo com um domínio de ligação de CD19 projetado para reduzir a imunotoxicidade do CAR-T e melhorar a persistência dos resultados. Sua atividade clínica foi testada em ensaios com pacientes LLA r/r pediátricos e adultos (CARPALL, Ghorashian S et al., Nat Med 2019; ALLCAR19, Roddie C et al., JCO 2021) e mais recentemente em adultos com malignidades de células B (NCT02935257). No ASCO 2023 foram apresentados os dados de pacientes adultos tratados com obe-cel no ensaio FELIX (NCT04404660).

Neste estudo aberto, multicêntrico, global, de braço único, fase Ib/II (FELIX) foram incluídos pacientes com leucemia linfoide aguda recidivada ou refratária (LLA r/r) com doença morfológica (≥5% blastos na medula óssea), doença residual mensurável (MRD) (≥0,1% a < 5% de blastos na medula óssea) ou doença extramedular isolada (Coortes A, B e C). Os pacientes foram submetidos a terapia ponte conforme necessário e linfodepleção com fludarabina (4x30mg/m²) e ciclofosfamida (2x500mg/m²). Os pacientes receberam uma dose alvo de células T CAR 410E+6 fracionada no dia 1 e no dia 10, com base no % de blastos na medula óssea antes da indução. O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR) definida como a proporção de pacientes que atingiram remissão completa com recuperação incompleta de contagem sanguínea (CR/CRi) por avaliação central.

Os autores descrevem que a partir de 9 de setembro de 2022, uma análise interina pré-planejada foi realizada com base nos primeiros 50 pacientes infundidos na Coorte A que foram acompanhados por 3 meses ou descontinuados antes do mês 3. A idade média foi de 50 anos (faixa 20-81), 22% tinham LLA B Ph+ . O número médio de linhas anteriores de tratamento foi de 2 (intervalo 1-5), 42% foram submetidos a transplante prévio. Na triagem, os pacientes tinham uma média de 55% de blastos na medula óssea (intervalo de 6-96%) e 26% tinham doença extramedular. A média geométrica do pico de expansão do CAR foi de 126147,6 cópias/ug de DNA genômico. A persistência se mantinha na maioria dos respondedores no último acompanhamento. Com base na avaliação central, a CR/CRi foi de 70% [IC 95%: 55%, 82%] (p-valor < 0,0001).

A análise de segurança envolveu 92 pacientes tratados com obe-cel. 63% desenvolveram SRC de qualquer grau (3% Grau ≥3) em média 9 dias após a infusão, com duração média de 5 dias. Síndrome neurotóxica (ICANS, de immune cell-associated neurotoxicity syndrome) de qualquer grau foi observada em 23% (8% Grau ≥3) em uma média de 15 dias após a infusão, com duração média de 8 dias. Outros eventos adversos comuns de grau≥3, independentemente da causalidade, foram neutropenia febril (25%) e anemia (20%).

Em síntese, a análise interina pré-especificada do estudo FELIX demonstrou que o tratamento com obe-cel em adultos com LLA r/r é seguro com baixas taxas de eventos adversos Grau >3 (CRS e/ou ICANS), mesmo em pacientes com alta carga de doença. Obe-cel é eficaz com altas taxas de CR/CRi e persistência na maioria dos pacientes que atingiram resposta. O estudo concluiu a dosagem de todos os pacientes da Coorte A.

Hamerschlak observa que já existem 2 terapias com células CAR T aprovadas pelo FDA: o tisagenlecleucel [Kymriah], que é aprovado para pacientes com 25 anos ou menos; e o brexucabtagene autoleucel [Tecartus] para pacientes adultos com doença CD19 positiva recidivada/refratária. "Estas medicações trouxeram nova esperança para pacientes com leucemia linfocítica aguda recidivada ou refratária. No entanto, não são uma panaceia. As taxas de resposta são excelentes, mas existem limitações, como os efeitos adversosde Síndrome de Liberação de Citoquinas e a toxicidade neurológica, além de um mecanismo de recaída representado pela perda da antigenicidade do CD19", observa. 

Hamerschlak ressalta que com o obe-cel, os pesquisadores desenvolveram um sítio de ligação CD19 de baixa afinidade que permite que as células CAR T se liguem e depois se liberem rapidamente. "Este fato poderia diminuir a toxicidade associada à terapia com células CAR T, especificamente a síndrome de liberação de citocinas e os efeitos adversos neurológicos, e melhoraria a saúde das células T limitando sua exaustão e permitindo que possam permanecer ativas por um período mais longo", avalia o hematologista.

"O ensaio FELIX é um ensaio interessante que testa 2 estratégias. A ligação CD19 de menor afinidade para tentar criar uma célula CAR T mais segura e menos tóxica que tenha uma taxa de desligamento mais rápida, mitigando efeitos adversos, mas também testando uma infusão dupla de células CAR T com base na carga da doença. Pacientes com alta carga de doença recebem uma menor quantidade de células na infusão inicial, seguida da complementação da dose10 dias depois. Essa ideia já vem sendo testada por outros pesquisadores e pode mitigar parte da toxicidade e expandir parte da eficácia, especialmente a durabilidade, da terapia com células CAR T. No campo da imunoterapia ainda deve surgir muita coisa com car T alogénico, células car NK e outros mecanismos de prevenção de efeitos adversos. Creio que estamos sendo testemunhas de uma nova revolução no terreno das hemopatias malignas", conclui Hamerschlak. 

Informações sobre este ensaio clínico: NCT04404660.

Referência: Safety and efficacy of obecabtagene autoleucel (obe-cel, AUTO1), a fast-off rate CD19 CAR, in relapsed/refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukemia (r/r B-ALL): Top line results of the pivotal FELIX study.
First Author: Claire Roddie, PhD, FRCPath, MBChB, MRCP, BSc
Meeting: 2023 ASCO Annual Meeting
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Hematologic Malignancies—Leukemia, Myelodysplastic Syndromes, and Allotransplant
Track: Hematologic Malignancies—Leukemia, Myelodysplastic Syndromes, and Allotransplant
Subtrack: Acute Leukemia
Abstract #: 7000