Estudo de fase II apresentado no ASH 2023 mostrou que combinação de isatuximabe com cemiplimabe resultou em atividade antitumoral durável com perfil de segurança gerenciável em pacientes com Linfoma Extranodal de Células NK/T (ENKTL) com doença recidivada ou refratária (R/R). Pacientes com expressão de PD-L1 apresentaram melhores resultados do que aqueles com baixa expressão de PD-L1.

O linfoma extranodal de células NK/T (ENKTL) é uma malignidade linfoide associada ao vírus Epstein-Barr (EBV), um linfoma não-Hodgkin raro, mas agressivo. Pacientes com ENKTL R/R têm mau prognóstico e necessidades médicas não atendidas. A expressão de PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) é comum em ENKTL porque o EBV pode induzir a expressão de PD-L1. Assim, os inibidores de PD1 e PD-L1 foram tentados como tratamentos de resgate em estudos anteriores, mas como agente único não mostraram atividade satisfatória. O CD38 foi considerado outro alvo terapêutico potencial no ENKTL porque as células tumorais do ENKTL poderiam expressar CD38. A expressão de CD38 também foi relatada como relacionada com a resistência aos inibidores de PD1.

Neste estudo multicêntrico, os pesquisadores buscaram avaliar a eficácia e segurança da combinação de cemiplimabe (inibidor de PD1) e isatuximabe (anticorpo monoclonal anti-CD38) em pacientes com ENKTL R/R.

Foram elegíveis pacientes com doença recidivada ou refratária a pelo menos uma linha de tratamento. O tratamento de indução consistiu em administração intravenosa de cemiplimabe 250 mg (dias 1 e 15) e isatuximabe 10 mg/kg (dias 2 e 16) a cada 4 semanas, durante 6 ciclos. Depois disso, os respondedores receberam 250 mg de cemiplimabe e 10 mg/kg de isatuximabe uma vez a cada 3 semanas, até 24 meses ou até progressão, morte ou retirada do estudo. O endpoint primário foi a taxa de resposta completa (CR) e os endpoints secundários foram a taxa de resposta objetiva (ORR), que consiste em CR e resposta parcial (PR), além da análise de sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança. A taxa alvo de RC foi designada como 40% (P1). Considerando 20% (P0) de taxa de RC após terapias de resgate convencionais e 10% de taxa de abandono, o estudo planejou a inclusão de 37 pacientes.

Entre junho de 2021 e maio de 2023, 37 pacientes foram inscritos. No momento da inscrição, 29 (78%) pacientes apresentavam doença em estágio IV e 26 (70%) pertenciam ao alto risco de índice prognóstico de linfoma NK (PINK-E, Tabela 1). Antes do início do estudo, 19 (51%) pacientes haviam recebido ≥ 2 linhas de terapia sistêmica. No momento da inscrição, 10 (27%) pacientes eram refratários aos tratamentos anteriores, enquanto os demais apresentavam recidiva da doença. Após o primeiro dia do primeiro ciclo, todos os pacientes completaram pelo menos um ciclo de tratamento. A taxa de resposta foi determinada pela melhor resposta ao tratamento. Como 16 pacientes alcançaram RC, a taxa de RC foi de 43% (16/37), alcançando o endpoint primário do estudo.

A ORR foi de 65% (24/37), consistindo em 16 CR e 8 PR. Os que responderam conseguiram manter os seus tratamentos até 32 ciclos e a SLP mediana dos que responderam foi de 21,0 meses (IC 95%: 7,8-34,2 meses, Figura 1). A comparação das características entre respondedores e não respondedores mostrou que o estágio no momento da inscrição estava significativamente associado à resposta (P = 0,032, Tabela 1). Assim, oito pacientes com estágio I/II no momento da inscrição responderam ao tratamento (100%, 8/8), enquanto 55% (16/29) pacientes em estágio III/IV também obtiveram resposta. O risco de PINK-E e outros parâmetros desfavoráveis não foram relacionados com a resposta ao tratamento. No entanto,

a expressão de PD-L1 mostrou associação com resposta (Tabela 1 e 83% dos pacientes (15/18) alcançaram RC ou RP.

A maioria dos eventos adversos emergentes do tratamento foram de gravidade de grau 1-2. Apenas um paciente com RC desistiu do estudo devido à dor neuropática relacionada aos tratamentos anteriores. Os acontecimentos de grau hematológico e não hematológico ≥ 3 foram notificados em 12 (32%) pacientes, incluindo pneumonia, todos controláveis. Não houve morte relacionada ao tratamento.

Os resultados mostram que a combinação de isatuximabe com cemiplimabe mostrou atividade antitumoral durável e perfil de segurança gerenciável em pacientes com ENKTL R/R.  A expressão de PD-L1 mostrou associação com resposta, considerando que pacientes com alta expressão de PD-L1 apresentaram melhores resultados do que aqueles com baixa expressão de PD-L1.

Referência: 301 Isatuximab and Cemiplimab in Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Multi-Center, Open-Labeled Phase II Study (CISL2102/ICING study)