A combinação de ibrutinibe e venetoclax melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com o regime FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) em pacientes com leucemia linfocítica crônica sem tratamento prévio. “A eficácia observada no estudo FLAIR apoia a combinação com duração guiada por doença residual mensurável como o novo padrão de tratamento”, afirmaram os autores em apresentação no ASH 2023. Os foram publicados simultaneamente na New England Journal of Medicine (NEJM).

Ibrutinibe (I), um inibidor irreversível de Btk, e venetoclax (V), um inibidor de Bcl-2, melhoram os resultados da LLC em ensaios em comparação com a quimioimunoterapia. Ibrutinibe e venetoclax têm como alvo duas vias fisiopatológicas principais na LLC e devem ser sinérgicas. Isto é apoiado tanto por estudos in vitro como por ensaios de Fase II nos quais a combinação I+V resultou em elevadas proporções de doença residual mínima (MRD) negativa.

Um estudo de Fase III comparando I+V (15 meses [mo]) com clorambucil-obinutuzumabe levou à aprovação de I+V. No entanto, a modelagem matemática da doença e os estudos de Fase II favorecem a definição da duração de I+V de acordo com a sensibilidade individual do paciente. Nossa hipótese é que I+V é mais eficaz que FCR na LLC e que a duração do tratamento personalizada usando a resposta MRD otimizaria o resultado.

FLAIR (ISRCTN01844152) é um ensaio de fase III, multicêntrico, randomizado, controlado, aberto e de grupos paralelos para LLC não tratada. Pacientes com >20% de células com deleção 17p foram excluídos. FLAIR foi adaptado em 2017 para adicionar 2 braços, I isolado e I+V comparado ao FCR.

No ASH 2023 os pesquisadores relataram a análise planejada de I+V versus FCR. Em I+V após 2 meses I, V foi adicionado com um escalonamento de dose de 4 semanas para 400 mg/dia e depois I+V por até 6 anos com duração de I+V definida por doença residual mensurável (MRD <1 célula CLL em 10.000 [citometria de fluxo]).

A doença residual mensurável no sangue periférico (PB) foi avaliada aos 12 meses e depois aos 6 meses e, se negativo, foi repetida aos 3 e 6 meses no sangue periférico (PB) e na medula óssea (BM). Se todos fossem doença residual mensurável negativa, então a duração de I+V seria o dobro do tempo entre o início de I+V e a MRD negativa no sangue periférico inicial (duração de I+V: 2 a 6 anos). O endpoint primário para I+V vs FCR foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador. Os principais endpoints secundários apresentados foram sobrevida global, resposta IWCLL, doença residual mensurável e segurança. Os endpoints apropriados foram analisados por subgrupos prognósticos de LLC.

Resultados

Entre 20 de julho de 2017 e 24 de março de 2021, 523 pacientes foram randomizados para FCR (n=263) e I+V (n=260) em 96 centros do Reino Unido. O bloqueio de dados foi realizado em 23 de maio de 2023. 71,3% pacientes eram do sexo masculino, com mediana de 62 anos de idade (31,2% >65 anos) e 40,9% Binet Estágio C. IGHV não mutado (≥ 98% de homologia a linhagem germinativa) em 56,9%, 37,6% de IGHV mutado e 5,5% do subgrupo 2. FISH hierárquico: 20,6% 11q del, 20,1% trissomia 12, 27,8% normal e 31,4% 13q del.

Aos 2 anos, 111/260 (42,7%) e aos 3 anos, 135/232 (58,1%) pacientes interromperam I+V de acordo com as regras de interrupção de doença residual mensurável. Em uma mediana de 43,7 meses ocorreram 87 progressões – 75 FCR e 12 I+V. O hazard ratio (HR) para SLP para I+V versus FCR é 0,13 (95% CI: [0,07, 0,24]; p<0,0001; Fig). Este resultado foi consistente para sexo, idade ou estágio.

Aos 3 anos, 2,8% progrediram com I+V em comparação com 23,2% com FCR. Houve 34 mortes (25 FCR e 9 I+V) resultando em melhora da sobrevida global para I+V vs FCR: HR 0,31 (IC 95%: [0,15; 0,67]; p=0,0029; Fig.).

Aos 3 anos, 2,0% dos pacientes I+V morreram em comparação com 7,0% para FCR. Aos 9 meses (3 meses pós-FCR), 48,3% dos pacientes em FCR tornaram-se MRD negativo na medula óssea em comparação com 41,5% para I+V. No entanto, com a continuação de I+V, mais pacientes se tornaram MRD negativos: as chances de negatividade de MRD a qualquer momento para I+V versus FCR foram de 2,03 (95% CI: [1,43, 2,89]; P<0,001) na medula óssea e 3,91 (95 % CI: [2,55, 6,00]; P<0,001) no sangue periférico. 90,6% dos pacientes alcançaram negatividade de doença residual mensurável no sangue periférico em até 5 anos com I + V e 88% destes foram MRD negativo na medula óssea 6 meses após o primeiro resultado negativo de MRD no sangue periférico.

Aos 9 meses, uma proporção maior alcançou resposta completa e resposta global para I+V; Resposta completa (CR) – FCR 49,0% (95% CI: [42,9%, 55,3%]), I+V 59,2% (53%, 65,3%); ORR - FCR 76,4% (70,8%, 81,4%); I+V 86,5% (81,8%, 90,4%). Esta diferença foi maior para a melhor resposta em qualquer momento: ORR 83,7% (78,6%, 87,9%) para FCR vs 95,4% (92,1%, 97,6%) para I+V; Resposta completa 71,5% (65,6%, 76,9%) para FCR vs 92,3% (88,4%, 95,2%) para I+V. A estimativa de odds ratio para atingir resposta completa com I+V versus FCR é de 1,51 (95% CI: [1,07; 2,14]; p<0,05).

Eventos adversos sérios (SAEs) foram relatados em 252 (51,3%) pacientes (129 FCR vs 123 I+V). SAEs notáveis por classe de órgão para FCR versus I+V foram: infecções 18,8% dos pacientes com FCR versus 22,2% para I+V; sangue e linfático 31% versus 5%; e cardíaco em 0,4% versus 10,7%. 4 pacientes tiveram morte súbita ou cardíaca – 2 FCR e 2 I+V. 69 outros tipos de câncer foram diagnosticados (45 em FCR, 24 em I+V) em 51 pacientes (34 FCR, 17 I+V).

A incidência de outros tipos de câncer por 100 paciente-anos foi maior para FCR do que para I+V; 5,4 (95% CI: [5,11; 5,68]) versus 2,6 (2,40; 2,79). Houve 7 casos de síndrome mielodisplásica /leucemia mieloide aguda com FCR e 1 com I+V.

Em síntese, a combinação de ibrutinibe e venetoclax melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com o regime FCR na leucemia linfocítica crônica não tratada. “O uso de doença residual mensurável para direcionar a duração de I+V maximiza o resultado, com 97,2% de sobrevida livre de progressão em 3 anos. A eficácia observada no FLAIR é superior aos ensaios anteriores de Fase 3 de LLC, indicando que a combinação de ibrutinibe + venetoclax com duração guiada por doença residual mensurável (MRD) é o novo padrão-ouro para tratamento da LLC”, concluíram os autores.

Referência: 631 Ibrutinib Plus Venetoclax with MRD-Directed Duration of Treatment Is Superior to FCR and Is a New Standard of Care for Previously Untreated CLL: Report of the Phase III UK NCRI FLAIR Study