O status da doença residual mensurável (DRM) no sangue periférico após dois ciclos de quimioterapia em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) com mutação de nucleofosmina (NPM1) foi preditivo da melhora na sobrevida após o transplante alogênico de células-tronco (alo-SCT) na primeira remissão completa (CR1). É o que demonstra estudo apresentado por Jad Othman (foto), da NHS Foundation Trust, em Londres, no ASH 2023.
"Até onde sabemos, este é o maior estudo que examina se a doença residual mensurável (DRM) após dois ciclos de quimioterapia poderia identificar quais pacientes com LMA com mutação NPM1 se beneficiariam de um transplante", disse Othman. “Em todos os subgrupos de doenças que analisamos, a resposta é sim”, destacou.
Conduzidos no Reino Unido, Dinamarca e Nova Zelândia, os estudos AML17 (abril de 2009 a dezembro de 2014) e AML19 (novembro de 2015 a novembro de 2020) foram ensaios prospectivos randomizados de Fase 3 sequenciais que incluíram jovens adultos (18 – 60 anos) com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada. No AML17, as decisões relativas ao transplante alogênico na primeira remissão completa (CR1-allo) foram tomadas utilizando um score de risco validado que incorpora fatores basais e resposta à indução. No LMA19, para pacientes com LMA com mutação NPM1 (NPM1mut), o protocolo recomendou CR1-allo apenas em pacientes com teste de doença residual mensurável (DRM) positiva no sangue periférico (PB) após o ciclo 2 (PC2), independentemente de outros fatores de risco basais, como FLT3 ITD, com base nas conclusões do AML17.
Na análise apresentada no ASH 2023, os pesquisadores compararam os resultados de pacientes com mutação NPM1 nesses ensaios e avaliaram o benefício do CR1-allo de acordo com o FLT3 ITD e o status molecular da doença residual mensurável. As variáveis de tempo até o evento foram analisadas usando o método Kaplan-Meier, e o impacto do alloSCT avaliado usando regressão de Cox dependente do tempo e visualizado com gráficos de Simon-Makuch. As recidivas moleculares foram incluídas como eventos de recidiva, e o alloSCT realizado após a recidiva molecular não foi considerado como primeira remissão completa.
Resultados
Foram incluídos na análise 737 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) NPM1mut que alcançaram CR/CRi e tiveram um resultado válido de doença residual mensurável no sangue periférico após o ciclo 2. 60/348 (17%) pacientes do AML17 e 83/389 (21%) do AML19 testaram DRM-positiva no sangue periférico após o ciclo 2. No geral, o CR1-allo foi realizado em 20% dos pacientes no LMA17 e em 25% no LMA19.
Dos pacientes positivos para DRM, o CR1-allo foi realizado em 16/60 (27%) no LMA17 em comparação com 50/83 (60%) no LMA19, onde esses pacientes foram recomendados para transplante. CR1-allo foi realizado em 18% e 16% dos pacientes negativos para DRM no LMA17 e LMA19, respectivamente.
No LMA17, os pacientes que eram MRD+ tiveram resultados ruins, com incidência cumulativa de recidiva em 3 anos (CIR) de 84% e sobrevida global (SG) de 25%. Esses resultados foram melhorados no LMA19, com CIR de 3 anos de 50% e SG de 3 anos de 51%. Em ambos os ensaios, o CR1-allo foi associado a um benefício de sobrevida significativo em doentes com DRM+ (SG aos 3 anos 61% vs 24%, HR 0,42, 95% CI 0,26-0,69, p<0,001).
Os pacientes DRM-negativo tiveram resultados excelentes em ambos os ensaios (3a CIR 33% e 24% e 3a SG 75% e 83% para LMA17 e LMA19, respectivamente). AlloSCT em CR1 não proporcionou vantagem de sobrevida para pacientes com DRM-negativa (HR 0,83, 95% CI 0,51-1,34, p=0,4).
Houve um total de 286 pacientes com LMA NPM1mut FLT3 ITDmut com resultado de DRM no sangue periférico após o ciclo 2 em ambos os ensaios. 81/286 (28%) eram MRD+, dos quais 32/81 (40%) receberam CR1-allo (28% em AML17 e 49% em AML19). Os resultados nestes pacientes de alto risco melhoraram na LMA19, com CIR de 3 anos de 91% vs 68% e SG de 3 anos de 22% e 31% para LMA17 e LMA19, respectivamente. Aqueles que receberam CR1-allo tiveram resultados melhores (SG 3 anos 45% vs 18%, HR 0,52, 95% CI 0,29-0,93, p=0,03) consistentes com a população geral MRD+.
Nos 70% dos pacientes com LMA NPM1mut FLT3 ITDmut que alcançaram DRM-negativa no sangue periférico no ciclo 2, os resultados foram encorajadores tanto no AML17 (3a CIR 37%, 3a SG 75%) quanto no AML19 (3a CIR 27%, 3a SG 80%). CR1-allo foi realizado em 20% (19% no LMA17, 21% no LMA19), sem benefício de sobrevida para transplante (HR 0,80, 95% CI 0,37-1,72, p=0,6). Não permaneceu nenhum benefício quando restrito àqueles com razão alélica FLT3 ITD alta (>0,5) (HR 0,63, IC 95% 0,2 – 2,23, p = 0,50) e também não houve evidência de interação entre razão alélica e benefício do transplante para pacientes MRD-negativo (p=0,86).
Em síntese, a doença residual mensurável molecular pode ser utilizada para estratificar a tomada de decisão em relação à terapia pós-remissão em pacientes com leucemia mieloide aguda com mutação NPM1. “Os pacientes que alcançam negatividade da doença residual mensurável no sangue periférico até o final do curso 2 apresentam baixo risco de recidiva e não encontramos nenhuma evidência de benefício do transplante alogênico na CR1, inclusive no subgrupo FLT3 ITD. Este achado contrasta com pacientes com DRM+, onde houve um benefício significativo de sobrevida para o transplante na primeira remissão completa”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pela Cancer Research UK.
