Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) e trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) são anticorpos-droga-conjugados (ADCs) direcionados a HER3 e HER2, respectivamente. Ambos os agentes mostraram eficácia em pacientes com câncer de mama HR+/HER2-. Estudo selecionado para apresentação no ESMO Breast 2023 avaliou a associação de resposta precoce a HER3-DXd de acordo com os níveis de HER2 na análise imuno-histoquímica (IHQ).

Neste estudo (TOT-HER3), os pesquisadores avaliaram uma dose única de HER3-DXd no câncer de mama inicial HR+/HER2- considerando 77 pacientes não tratados que receberam 6,4 mg/kg (Parte A) e 17 pacientes que receberam 5,6 mg/kg (Parte B). O endpoint primário foi a variação do escore CelTIL, surrogate que considera a variação de celularidade tumoral e de linfócitos no infiltrado tumoral entre o baseline e o dia 21.A resposta do CelTIL foi definida como um aumento absoluto de 20 pontos no dia 21. A expressão de HER2 foi determinada por imuno-histoquímica (IHQ). O RNA e o DNA foram analisados a partir de amostras do tumor em parafina (FFPE) no baseline, usando as plataformas de sequenciamento de próxima geração (NGS) nCounter e VHIO-300, respectivamente. Modelos de regressão logística e área sob a curva ROC (AUC) estimaram o desempenho dos níveis de HER2 IHC, mRNA ou número de cópias (CN) com CelTIL.

Resultados

Os resultados mostram que o status HER2 por IHC foi de 32% para HER2 0; de 38 para HER2 1+ e de 30% para HER2 2+. A distribuição de respondedores com CelTIL alto foi de 40% em HER2 0, de 45% em HER2 1+ e 13% em HER2 2+ (p=0,034). mRNA alto de ERBB2 e amplicons de HER2 baseados em assinaturas de RNA foram significativamente associados com baixa resposta CelTIL (ERBB2: Odds Ratio [OR]=0,34, p<0,001, AUC=0,71; e amplicon HER2: OR=0,20, p=0,005, AUC=0,74).

Os dados apresentados no ESMO Breast`23 também revelam que a associação de mRNA de ERBB2 com resposta CelTIL foi independente da expressão de HER2 por IHC (p=0,002), subtipo PAM50 (p=0,001) ou proliferação (p=0,003). Sinal alto de HER2 por número de cópias foi associado a baixa resposta CelTIL (p=0,005).

A próxima etapa do estudo (TOT-HER3 Parte B) vai avaliar a associação de HER2 IHC e ERBB2 mRNA com resposta CelTIL.

Em conclusão, baixos níveis de HER2 por IHC, mRNA ou número de cópias no câncer de mama inicial HR+/HER2- são associados com alta resposta a HER3-DXd. “HER3-DXd pode ser altamente ativo no câncer de mama HR+ com níveis muito baixos de HER2, oferecendo assim um novo paradigma terapêutico a este subgrupo de pacientes.

Referência: