Estudo selecionado no ESMO Breast Cancer 2023 analisou o status de recombinação homóloga de uma coorte de pacientes com câncer de mama triplo-negativo avançado (aTNBC) responsivo à platina inscritos no estudo DORA. Os autores concluem que o atual diagnóstico de acompanhamento para terapia com inibidores de PARP subestima a proporção de câncer de mama com deficiência de recombinação homóloga, sugerindo que vale à pena testar a hipermetilação de BRCA1/RAD51C para orientar o tratamento.

Entre fevereiro de 2019 e dezembro de 2020, foram inscritos 45 pacientes com câncer de mama para receber olaparibe de manutenção (O) +/- durvalumabe (D). Os pesquisadores realizaram teste de Deficiência de Recombinação Homóloga (DRH) usando Pillar Biosciences e o painel  oncoReveal HRD em tecido de arquivo. Os autores descrevem que este painel detecta variantes de nucleotídeo único (SNVs) e polimorfismos de inserção e deleção (indels) em 33 genes relacionados a recombinação homóloga (HR). A metilação dos promotores de BRCA1 e RAD51C foi avaliada usando o oncoReveal BRCA1 e o RAD51C Methylation Panel. A sobrevida livre de progressão mediana (mSLP) por status de RH foi comparada usando o teste de log-rank.

Resultados

Dos 45 pacientes, 40 tinham amostras disponíveis para teste de DRH. A mutação nos genes BRCA (gBRCAm) foi relatada a partir do histórico médico: 15 (37,5%) gBRCA desconhecido, 17 (42,5%) gBRCA tipo selvagem, 8 (20%) gBRCA mutados. 21 (52,5%) apresentavam alguma alteração da recombinação homóloga.

O painel OncoReveal identificou 8 BRCA1 (1 co-mutação FANCA), 1 BRCA2, 2 PALB2, 1 BRIP1, 1 RAD51D PV. Mutuamente exclusivos para  variante patogênica BRCA, 9 foram identificados como portadores de hipermetilação do promotor BRCA1 e 5 foram classificados como altamente metilados. 1 tumor com hipermetilação parcial de BRCA1 tinha RAD51C altamente metilado concomitante. 1 tumor BRCA1 altamente metilado teve uma co-mutação com BRIP1.

A mediana de SLP de pacientes com HRD vs. sem HRD foi de 7,8 meses (m) (3,9 - não estimável) vs. 2,1 m (1,9 - 3,4), p=0,002. A associação entre mSLP e HRD não variou com a terapia de manutenção. A mSLP de pacientes tratados com Olaparibe (HRD n=9 vs. sem HRD n=10) foi de 7,8 vs 1,9 m HR 0,3; 0,11-0,8 e de pacientes tratados com O+D  (HRD n=12 vs. sem HRD n=9) foi de 7,4 vs 3,3 m HR 0,34; 0,12-1,0. 11 dos 21 pacientes com HRD estavam em terapia de manutenção por >6 meses vs. 3 dos 19 pacientes sem HRD.

Em conclusão, a hipermetilação e as mutações do gene promotor BRCA1/RAD51C são mutuamente exclusivas, com proporções semelhantes identificadas nesta coorte de aTNBC.  Os autores analisam que o atual diagnóstico de acompanhamento para terapia com PARPi subestima a proporção de câncer de mama com deficiência de recombinação homóloga. ”Vale a pena testar a hipermetilação de BRCA1/RAD51C para orientar terapias”, destacam os autores.

Identificação do ensaio clínico: NCT03167619.

Este estudo é do Duke Cancer Research Institute e foi financiado pela AstraZeneca.

Referência: