Estudo publicado na Nature apresentou dados de análise evolutiva longitudinal de 126 tumores de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) de 421 pacientes recrutados prospectivamente no TRACERx project que desenvolveram doença metastática em comparação com uma coorte controle de 144 tumores não metastáticos. O oncologista André Murad (foto) comenta os resultados.
Criado em 2014, o projeto TRACERx tem como objetivo integrar novas tecnologias para estudar a evolução do câncer em até 840 pacientes com câncer de pulmão. Desde a análise de mudanças longitudinais no DNA do tumor até o estudo de como essas mudanças podem ser detectadas no sangue, expandindo para a caracterização de microambientes imunes e teciduais tumorais, vários grupos trabalham em colaboração para decifrar padrões e mecanismos de evolução, com o objetivo de aplicá-los para melhorar o tratamento do câncer de pulmão.
A análise publicada na Nature demonstrou que em 25% dos casos, as metástases divergiram precocemente, antes da última varredura clonal no tumor primário, e a divergência precoce foi enriquecida em pacientes que eram fumantes no momento do diagnóstico inicial. As simulações sugeriram que a divergência metastática precoce ocorreu com mais frequência em diâmetros tumorais menores (menos de 8 mm).
A amostragem de tumor primário de região única resultou em 83% dos casos de divergência tardia sendo erroneamente classificados como precoces, destacando a importância da extensa amostragem de tumor primário. Disseminação policlonal associada à recidiva da doença extratorácica foi encontrada em 32% dos casos. A doença linfonodal primária contribuiu para a recidiva metastática em menos de 20% dos casos, representando uma característica do potencial metastático, em vez de uma rota para recorrências/progressão da doença subsequentes. Os subclones de metástase por semeadura exibiram expansões subclonais dentro dos tumores primários, provavelmente refletindo a seleção positiva.
“Nossos achados destacam a importância da seleção na evolução de clones metastáticos em tumores primários não tratados, a distinção entre semeadura monoclonal versus policlonal na determinação do local de recorrência, as limitações das abordagens atuais de triagem radiológica para tumores divergentes precoces e a necessidade de desenvolver estratégias direcionadas aos subclones de metástase por semeadura antes da recidiva”, concluíram os autores.
Compreensão de alterações genéticas que podem causar metástases pode permitir desenvolvimento de tratamentos direcionados a subclones específicos
Por André Murad
À medida que um tumor cresce, seu DNA continua a sofrer mutações, e um novo grupo de células geneticamente diferentes, chamado de subclone, pode se formar. É como uma árvore: células tumorais iniciais formam o tronco, e cada vez que uma célula sofre mutação suficiente para começar a formar um subclone, ela se ramifica. Isso pode acontecer várias vezes, resultando em mais e mais ramos da árvore, e pode até acontecer dentro dos ramos, criando mais ramificações de novos subclones. No entanto, nem todos os subclones continuarão a se desenvolver e a formar novos. Os que o fazem são considerados "selecionados", o que significa que uma ou mais das mutações ajudam esse subclone a sobreviver e crescer mais do que outro, cujas células podem entrar em apoptose.
O TRACERx reconhece que o câncer não é estático e a maneira como tratamos os pacientes também não deveria ser. O que torna o projeto TRACERx particularmente poderoso é que ele trata os tumores como ecossistemas em constante mudança e compostos por diversas populações de células cancerígenas. Observando o tumor em sua totalidade, podemos observar como essas populações de células interagem e até competem umas com as outras, obtendo informações valiosas sobre como o tumor provavelmente evoluirá com o tempo, se espalhará e responderá ou não aos tratamentos.
A partir de suas análises, os autores foram capazes de determinar que os subclones com maior probabilidade de se espalhar se desenvolveram mais tarde no crescimento do tumor, após um evento chamado varredura clonal, em que um subclone supera os outros e se torna dominante. Além disso, em aproximadamente 70% dos pacientes, as metástases foram semeadas por apenas um subclone, em vez de cada metástase ser semeada por um subclone diferente.
Os investigadores também foram capazes de identificar mutações específicas em subclones que os tornavam mais propensos à metástase, o que significa que eles se desprenderiam do tumor primário, viajariam e cresceriam em uma área diferente do corpo.
Desenvolver nossa compreensão de quais alterações genéticas em um tumor podem causar metástases pode nos permitir desenvolver tratamentos direcionados a esses subclones específicos. Como a metástase causa a maioria das mortes por câncer, esse entendimento pode ser revolucionário no tratamento e prevenção mais precisos e efetivos do câncer de pulmão.
Referência: Al Bakir, M., Huebner, A., Martínez-Ruiz, C. et al. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx. Nature 616, 534–542 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05729-x
