No estudo de braço único, fase 2 DESTINY-Breast01, o conjugado anticorpo-droga trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) mostrou atividade robusta em pacientes com câncer de mama metastático, HER2-positivo, refratários ou resistentes a trastuzumabe entansina. Uma população com poucas opções de tratamento eficaz. Agora, o estudo de Fase 3 DESTINY-Breast02 comparou a eficácia e segurança do T-DXd com o tratamento de escolha do médico nesta população de pacientes. Os resultados foram publicados no The Lancet, em artigo com participação dos oncologistas brasileiros Giuliano Borges (foto) e João Paulo Lima.
Este estudo randomizado, aberto, multicêntrico, de fase 3 foi conduzido em 227 locais (hospitais, hospitais universitários, clínicas, centros comunitários e centros privados de oncologia) na América do Norte, Europa, Ásia, Austrália, Brasil, Israel e Turquia. Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais, câncer de mama metastático ou irressecável, HER2-positivo, doença progressiva ao tratamento prévio com trastuzumabe entansina, status ECOG 0 ou 1 e função renal e hepática adequadas.
Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber trastuzumabe deruxtecana (5,4 mg/kg por via intravenosa uma vez a cada 3 semanas) ou tratamento de escolha do médico usando randomização em bloco. O tratamento de escolha do médico foi capecitabina (1250 mg/m2 via oral duas vezes por dia nos dias 1–14) mais trastuzumabe(8 mg/kg via intravenosa no dia 1 e depois 6 mg/kg uma vez por dia) ou capecitabina(1000 mg/m2) mais lapatinibe (1250 mg via oral uma vez por dia nos dias 1–21), com um esquema de 21 dias. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão com base na revisão central independente cega no conjunto de análise completo.
Resultados
Entre 6 de setembro de 2018 e 31 de dezembro de 2020, 608 pacientes foram randomizados para receber trastuzumabe deruxtecana (n=406; dois não receberam tratamento) ou tratamento de escolha do médico (n=202; sete não receberam tratamento). 608 (100%) pacientes foram incluídos no conjunto de análise completo. A mediana de idade foi de 54,2 anos (45,5–63,4) no grupo trastuzumabe deruxtecana e 54,7 anos (48,0–63,0) no grupo de tratamento de escolha do médico; 384 (63%) pacientes eram brancos, 603 (99%) eram mulheres e cinco (<1%) eram homens. O acompanhamento médio foi de 21,5 meses (15,2–28,4) no grupo trastuzumabe deruxtecana e 18,6 meses (8,8–26,0) no grupo de tratamento de escolha do médico.
A mediana de sobrevida livre de progressão por revisão central independente cega foi de 17,8 meses (95% CI 14,3–20,8) no grupo trastuzumabe deruxtecana versus 6,9 meses (5,5–8,4) no grupo de tratamento escolha do médico (HR 0·36 [0·28–0·45]; p<0·0001).
Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns foram náuseas (293 [73%] de 404 pacientes tratados com trastuzumabe deruxtecana versus 73 [37%] de 195 paciente no grupo do tratamento de escolha do médico), vômitos (152 [38%] vs 25 [13%]), alopecia (150 [37%] vs oito [4%]), fadiga (147 [36%] vs 52 [27%]), diarreia (109 [27%] vs 105 [54%]) e síndrome mão-pé (sete [2%] vs 100 [51%]). Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior ocorreram em 213 (53%) pacientes tratados com trastuzumabe deruxtecana versus 86 (44%) que receberam o tratamento de escolha do médico. Doença pulmonar intersticial relacionada à droga ocorreu em 42 (10%; incluindo dois eventos de morte de grau 5) versus um (<1%).
"O estudo DESTINY-Breast02 demonstrou perfil de risco-beneficio favorável com o trastuzumabe deruxtecana em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo, conforme relatado anteriormente no estudo DESTINY-Breast01. Esse é o primeiro estudo randomizado a mostrar que um conjugado anticorpo-droga pode superar a resistência a um ADC administrado anteriormente", destacaram os autores.
Segundo Borges, que participa do estudo desde 2019, foi clinicamente evidente a diferença no tratamento com T-DXd em comparação ao braço controle. “Chamou atenção a rápida resposta ao tratamento e o benefício clínico mesmo em pacientes com metástases cerebrais e politratados (com mais de 3, 4 ou 5 linhas prévias)”, observa.
“O perfil de toxicidade que destaco foi gastrointestinal, sendo logo manejável com o ajuste dos antieméticos profiláticos na curva de aprendizado do estudo. Ainda com pacientes no estudo em tratamento próximo a 3 anos (pacientes com várias linhas prévias) demonstra o diferencial dessa medicação, devendo ser considerada o novo padrão de tratamento”, conclui Borges.
O estudo foi financiado pelas farmacêuticas Daiichi Sankyo and AstraZeneca e está registrado em ClinicalTrials.gov, NCT03523585.
Referência: André F, Hee Park Y, Kim SB, Takano T, Im SA, Borges G, Lima JP, Aksoy S, Gavila Gregori J, De Laurentiis M, Bianchini G, Roylance R, Miyoshi Y, Armstrong A, Sinha R, Ruiz Borrego M, Lim E, Ettl J, Yerushalmi R, Zagouri F, Duhoux FP, Fehm T, Gambhire D, Cathcart J, Wu C, Chu C, Egorov A, Krop I. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Apr 19:S0140-6736(23)00725-0. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0. Epub ahead of print. PMID: 37086745.
