O estudo de Fase 2 NCI Protocol 10250 mostrou benefício clínico significativo da combinação de olaparibe e temozolomida em pacientes com leiomiossarcoma uterino avançado e pré-tratado. Os resultados foram publicados no Journal of Clinical Oncology (JCO).
“O leiomiossarcoma uterino (uLMS) é um subtipo agressivo de sarcoma de partes moles com recidiva metastática frequente após cirurgia curativa. A quimioterapia oferece benefício limitado para a doença avançada. Estudos de perfis multiômicos identificaram deficiência de recombinação homóloga em uLMS, e estudos pré-clínicos em que olaparibe e temozolomida forneceram atividade modesta, a combinação foi altamente eficaz para inibir o crescimento do tumor uLMS”, contextualizam os autores.
O NCI Protocol 10250 é um estudo de fase II, aberto, multicêntrico, de braço único, que avalia olaparibe e temozolomida em uLMS avançado. Os pacientes com progressão em ≥1 linha anterior receberam temozolomida 75 mg/m2 via oral uma vez ao dia com olaparibe 200 mg por via oral duas vezes ao dia, ambos nos dias 1-7 em ciclos de 21 dias. O endpoint primário foi a melhor taxa de resposta objetiva (ORR) em 6 meses.
Foi utilizado um delineamento binomial de um estágio. Se ≥5 de 22 respondessem, o tratamento seria considerado promissor (poder de 93%; α = 0,06). Todos os pacientes foram submetidos a biópsias pareadas que foram avaliadas com sequenciamento de exoma total (WES)/RNAseq e ensaio de formação foci RAD51.
Resultados
Vinte e dois pacientes foram avaliados. A idade média foi de 55 anos e 59% receberam três ou mais linhas anteriores. A melhor ORR em 6 meses foi de 23% (5 de 22). A ORR global foi de 27% (6 de 22). A mediana de sobrevida livre de progressão (mPFS) foi de 6,9 meses (95% CI, 5,4 meses a não estimável). A toxicidade hematológica foi comum (neutropenia grau 3/4: 75%; trombocitopenia: 32%), mas controlável com modificação da dose.
Cinco de 16 (31%) dos tumores continham uma alteração deletéria do gene de recombinação homóloga por WES, e 9 de 18 (50%) eram deficientes em recombinação homóloga pelo ensaio RAD51. Em uma análise exploratória, o mPFS foi prolongado para pacientes com tumores deficientes em recombinação homóloga versus tumores proficientes em recombinação homóloga (11,2 v 5,4 meses, P = 0,05) por RAD51.
“Neste estudo de fase II, olaparibe e temozolomida mostraram atividade encorajadora em pacientes com uLMS avançado e pré-tratado, com uma taxa de resposta objetiva de 27%, sobrevida livre de progressão mediana de 6,9 meses e duração mediana da resposta de 12,0 meses. 31% dos pacientes tiveram uma alteração genômica em um gene de reparo de recombinação homóloga e 50% eram deficientes em recombinação homóloga pelo ensaio de formação foci RAD51”, concluíram os autores.
O estudo está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT03880019.
Referência: Ingham M, Allred JB, Chen L, Das B, Kochupurakkal B, Gano K, George S, Attia S, Burgess MA, Seetharam M, Boikos SA, Bui N, Chen JL, Close JL, Cote GM, Thaker PH, Ivy SP, Bose S, D'Andrea A, Marino-Enriquez A, Shapiro GI, Schwartz GK. Phase II Study of Olaparib and Temozolomide for Advanced Uterine Leiomyosarcoma (NCI Protocol 10250). J Clin Oncol. 2023 Jul 19:JCO2300402. doi: 10.1200/JCO.23.00402. Epub ahead of print. PMID: 37467452.
