NeoCOAST: imunoterapia combinada neoadjuvante no CPCNP ressecável

A combinação do anti-PD-L1 durvalumabe com novos agentes imunoterápicos no cenário neoadjvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas ressecável mostrou resultados superiores em comparação com durvalumabe neoadjuvante como agende único. Os resultados são do estudo NeoCOAST, publicados na Cancer Discovery.

O ensaio clínico multicêntrico e randomizado de Fase 2 NeoCOAST avaliou durvalumabe isolado e em combinação com uma das seguintes novas imunoterapias: o anticorpo monoclonal anti-CD73 oleclumabe, o anticorpo monoclonal anti-NKG2A monalizumabe e o oligonucleotídeo antisense anti-STAT3 danvatirsen. Todas as combinações resultaram em taxas de resposta patológica principal (do inglês, MPR - major pathological response) numericamente mais elevadas em comparação com durvalumabe em monoterapia.

“Este estudo baseia-se na crescente evidência de que a imunoterapia combinada tem um papel no cenário neoadjuvante para esta população de pacientes”, disse Tina Cascone, professora assistente no MD Anderson Cancer Center e principal autora do estudo.

As combinações de durvalumabe testadas anteriormente no ensaio de Fase 2 COAST demonstraram ser eficazes no CPNPC irressecável estágio III, fornecendo justificativa para testes em estágio inicial da doença.

O estudo NeoCOAST incluiu 84 pacientes com CPNPC não tratado, ressecável (>2cm), estágio I-IIIA, entre março de 2019 e setembro de 2020. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (59,5%) e tinha histórico de tabagismo (89%). A idade média era de 67,5 anos e a distribuição racial era de 89% de brancos, 6% de negros, 2% de asiáticos e 2% de outros. Oitenta e três pacientes receberam um ciclo de 28 dias de durvalumabe neoadjuvante isolado ou combinado com outra terapia.

O endpoint primário foi a resposta patológica principal avaliada pelo investigador, definida como ≤10% de células tumorais viáveis residuais no tecido tumoral ressecado e nódulos cirúrgicos. A resposta patológica completa (pCR) foi um desfecho secundário, e os desfechos exploratórios incluíram biomarcadores tumorais, fecais e sanguíneos.

Todas as combinações tiveram taxas numericamente mais altas de resposta patológica principal e resposta patológica completa em comparação com a monoterapia, e não houve diferenças estatisticamente significativas nas respostas entre os braços de combinação.

Para os pacientes que receberam durvalumabe em monoterapia, resposta patológica principal ocorreu em 11,1% e resposta patológica completa em 3,7%, o que é comparável aos resultados de outros estudos com monoterapia. As taxas de MPR para terapia combinada variaram de 19% (oleclumabe) a 31,3% (danvatirsen), e as taxas de pCR variaram de 9,5% (com oleclumabe) a 12,5% (com danvatirsen). Para terapia combinada com monalizumabe, o MPR foi de 30% e o pCR foi de 10%.

O perfil de segurança no braço de durvalumabe em monoterapia (eventos adversos relacionados ao tratamento em 34,6% dos pacientes) foi semelhante aos dados publicados anteriormente para anticorpos anti-PD-1/PD-L1. Não foram identificados novos sinais de segurança com nenhum dos regimes combinados (eventos adversos relacionados ao tratamento observados em 43,8% a 57,1% dos pacientes).

A resposta patológica principal foi associada à expressão tumoral inicial de PD-L1 ≥1% nos braços combinados de oleclumabe e monalizumabe. No braço combinado de oleclumabe (anti-CD73), a expressão elevada de CD73 no baseline foi associada à regressão patológica do tumor, e o tratamento diminuiu a expressão de CD73 nas células tumorais, como observado anteriormente em outros estudos. A combinação de oleclumabe também foi associada a maior densidade de células natural killer (NK) e células T CD8 no centro tumoral durante o tratamento em comparação com o valor basal, sugerindo um aumento da infiltração de células efetoras no microambiente tumoral.

Estudos translacionais atualizados em tecidos tumorais e amostras de sangue revelaram o impacto do tratamento neoadjuvante no sistema imunológico. A análise do transcriptoma em amostras pré e pós-tratamento mostrou uma regulação positiva de genes associados à citotoxicidade, estruturas linfoides terciárias e recrutamento de linfócitos, todos indicadores de uma resposta imune ativada.

O número de pacientes sem DNA tumoral circulante detectado (ctDNA) aumentou progressivamente do pré ao pós-tratamento e do acompanhamento pós-operatório, destacando a relação entre a diminuição dos níveis de ctDNA e a melhoria dos resultados dos pacientes. A cirurgia foi a intervenção mais eficaz para a eliminação do ctDNA.

Os pesquisadores também encontraram um enriquecimento de bactérias benéficas no microbioma intestinal de pacientes que atingiram a resposta patológica principal. Estas bactérias foram anteriormente associadas a uma resposta imunoterápica favorável em vários tipos de câncer.

“Nosso estudo é uma prova de como os ensaios clínicos projetados com descobertas translacionais em mente podem apoiar o rápido avanço de novas combinações imunológicas para estudos de maior escala”, disse Cascone.

As limitações do estudo incluem a natureza exploratória dos desfechos, amostras pequenas e resultados avaliados pelo investigador sem revisão central.

Com base nesses resultados, a equipe lançou um ensaio clínico randomizado de acompanhamento, NeoCOAST-2, que está recrutando pacientes com CPNPC ressecável em estágio IIA-IIIA para receber durvalumabe neoadjuvante combinado com quimioterapia e oleclumabe ou monalizumabe, seguido de cirurgia e durvalumabe adjuvante mais oleclumabe ou monalizumabe.

O estudo foi financiado pela AstraZeneca.