Durvalumabe e olaparibe demonstraram importante benefício clínico e mais que dobraram a duração mediana da resposta versus quimioterapia (18,7 versus 7,6 meses) em pacientes com câncer endometrial avançado ou recorrente com proficiência no reparo de DNA (pMMR). Os resultados são do estudo de fase 3 DUO-E apresentado no SGO 2024, em análise de subgrupo que também demonstrou redução de 32% no risco de segunda progressão ou morte no braço da combinação versus o braço controle (mediana não alcançada vs 19,5 meses) e prolongou o tempo até o primeiro e segundo tratamentos subsequentes. A oncologista Alexssandra Lima Siqueira dos Santos (foto), do INCA, comenta o estudo.
Nesta análise de subgrupos, os pesquisadores avaliaram pacientes pelo status do reparo do DNA (MMR, do inglês mismatch repair), um biomarcador de interesse no câncer endometrial.
A combinação de durvalumabe mais quimioterapia seguida de monoterapia com durvalumabe mostrou benefício independentemente do status de MMR, com o maior benefício observado em pacientes com doença deficiente no reparo de DNA (dMMR). Nesse subgrupo, a taxa de resposta objetiva (ORR) alcançou 71,4% e a mediana de duração de resposta não foi alcançada versus o braço controle (40,5% e 10,5 meses, respectivamente).
Na população geral do ensaio, os resultados no braço da combinação de olaparibe e durvalumabe mostram ORR e DoR estendidas. Os benefícios também foram demonstrados em outros endpoints secundários, incluindo tendência favorável para sobrevida global (SG), tempo até a primeira terapia subsequente - TFST, SLP2 e tempo até a segunda terapia subsequente - TSST (VEJA QUADRO ABAIXO).
Os resultados apresentados na SGO 2024 são consistentes com a análise primária apresentada no ano passado, que mostrou melhora clínica e estatisticamente significativa no braço tratado com durvalumabe e no braço de combinação (durvalumabe + olaparibe) em comparação com a quimioterapia isolada na população geral do ensaio.
“O estudo de fase 3 DUO-E comparou a combinação do anti-PDL1 durvalumabe (D) com carboplatina/paclitaxel (CP) seguido de manutenção com durvalumabe com ou sem olaparibe (O) vs quimioterapia isolada como tratamento de primeira linha nas pacientes com neoplasia de endométrio avançado/ recidivado. A análise nos fornece insights valiosos quanto a eficácia e segurança da combinação dos inibidores de checkpoint com inibidores da PARP. Os resultados descrevem ganho de SLP estatisticamente significante nos pacientes que receberam a combinação em comparação com o grupo placebo, em especial no grupo de pacientes com deficiência das enzimas de reparo”, diz Alexssandra.
A oncologista destaca as taxas de pacientes mantendo a resposta aos 18 e 24 meses, compreendendo 48,2% e 48,2% para o grupo de CP, 75,2% e 60,2% para o grupo de CP+D, e 73,6% e 73,6% no grupo de CP+D+O, respectivamente. A duração mediana geral do tratamento foi de 9,0 meses com CP, 9,9 meses com CP+D e 13,1 meses com CP+D+O. Na fase de manutenção isolada, a duração mediana do tratamento foi de 5,7 meses, 7,6 meses e 9,2 meses, respectivamente.
“Esses resultados destacam o potencial da abordagem terapêutica inovadora e seu impacto positivo no manejo desafiador das pacientes com neoplasia de endométrio avançado”, analisa Alexssandra.
Os perfis de segurança de ambos os regimes experimentais foram controláveis e bem tolerados.
Os registros regulatórios do DUO-E foram aceitos para revisão pelas autoridades reguladoras em todo o mundo, incluindo EUA, Europa e Japão.
O câncer de endométrio é uma doença altamente heterogênea que se origina no tecido de revestimento do útero e é mais comum em mulheres que já passaram pela menopausa, sendo a idade média ao diagnóstico superior a 60 anos. É o sexto câncer mais comum em mulheres em todo o mundo. Estimativas projetam aumento na incidência e mortalidade do câncer endometrial em aproximadamente 61% e 87%, respectivamente (de 420.400 casos e 97.700 mortes em 2022 para 676.300 casos e 183.100 mortes em 2050)
Pacientes com doença avançada (estágio III-IV) geralmente apresentam pior prognóstico, com taxa de sobrevida em cinco anos de cerca de 20-30%. A imunoterapia combinada com quimioterapia vem emergindo como um novo padrão de tratamento para o câncer endometrial avançado, particularmente para pacientes com dMMR, que representam aproximadamente 20% de todos os pacientes com a doença.
O ensaio DUO-E (GOG 3041/ENGOT-EN10) é um ensaio multicêntrico de Fase 3, randomizado, duplo-cego, de três braços controlados por placebo, avaliando durvalumabe (Imfinzi®) como primeira linha mais quimioterapia à base de platina (carboplatina e paclitaxel), seguido por durvalumabe em monoterapia ou em combinação com olaparibe (Lynparza®) como terapia de manutenção versus quimioterapia à base de platina isoladamente como tratamento para pacientes com câncer endometrial avançado ou recorrente recém-diagnosticado.
O estudo DUO-E randomizou 699 pacientes com carcinoma epitelial endometrial avançado ou recorrente recém-diagnosticado para receber durvalumabe (1120 mg) ou placebo, administrado a cada três semanas, além da quimioterapia padrão à base de platina. Após 4-6 ciclos de quimioterapia, os pacientes sem progressão da doença receberam durvalumabe (1.500 mg) ou placebo a cada quatro semanas como manutenção, mais 300 mg de olaparibe (300 mg BID [2 comprimidos de 150 mg, duas vezes ao dia]) ou placebo até a progressão da doença.
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) de cada braço de tratamento versus o tratamento padrão. Os principais endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), segurança e tolerabilidade. Os pacientes elegíveis foram estratificados pelo status do MMR, pelo status de recorrência e pela localização geográfica.
A deficiência no MMR (dMMR) reflete uma incapacidade de corrigir erros de replicação de DNA e, portanto, resulta em um risco aumentado de câncer, enquanto o status de reparo proficiente (pMMR) reflete a via de reparo ativa e funcional.
O ensaio foi patrocinado pela AstraZeneca e conduzido em 253 locais de estudo em 22 países, incluindo os EUA, Europa, América do Sul e Ásia (NCT04269200).
Summary of results: DUO-E
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Control arm (chemotherapy) |
Durvalumabe arm |
Olaparibe and Durvalumabe arm |
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ITT population |
(n=241) |
(n=238) |
(n=239) |
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PFS |
Median, months (95% CI) |
9.6 (9.0-9.9) |
10.2 (9.7-14.7) |
15.1 (12.6-20.7) |
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HR vs CP (95% CI) |
N/A |
0.71 (0.57-0.89) P=0.003 |
0.55 (0.43-0.69) P<0.0001 |
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Responders |
Objective response** n (%) |
109/198 (55.1) |
125/202 (61.9) |
117/184 (63.6) |
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Median DoR, months (IQR) |
7.7 (5.1-13.5) |
13.1 (6.0-NR) |
21.3 (8.1-29.9) |
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|
OS |
Median, months |
25.9 |
NR |
NR |
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HR vs CP (95% CI) |
N/A |
0.77 (0.56–1.07) P=0.120† |
0.59 (0.42–0.83) P=0.003‡ |
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|
pMMR population |
(n=192) |
(n=192) |
(n=191) |
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PFS* |
Median, months (95% CI) |
9.7 (9.2–10.1) |
9.9 (9.4–12.5) |
15.0 (12.4–18.0) |
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HR vs CP (95% CI) |
N/A |
0.77 (0.60–0.97) |
0.57 (0.44–0.73) |
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Responders |
Objective response** n (%) |
92/156 (59.0) |
95/160 (59.4) |
90/147 (61.2) |
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Median DoR, months (IQR) |
7.6 (5.1–13.1) |
10.6 (5.6–NR) |
18.7 (8.0–NR) |
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OS |
Median OS, months |
25.9 |
NR |
NR |
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HR vs CP (95% CI) |
N/A |
0.91 (0.64–1.30) |
0.69 (0.47–1.00) |
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dMMR population |
(n=49) |
(n=46) |
(n=48) |
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PFS* |
Median, months (95% CI) |
7.0 (6.7–14.8) |
NR (NR–NR) |
31.8 (12.4–NR) |
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HR vs CP (95% CI) |
N/A |
0.42 (0.22–0.80) |
0.41 (0.21–0.75) |
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Responders |
Objective response** n (%) |
17/42 (40.5) |
30/42 (71.4) |
27/37 (73.0) |
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Median DoR, months (IQR) |
10.5 (4.6–NR) |
NR (22.0–NR) |
29.9 (9.7–29.9) |
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OS |
Median, months |
23.7 |
NR |
NR |
|
HR vs CP (95% CI) |
N/A |
0.34 (0.13–0.79) |
0.28 (0.10–0.68) |
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* PFS based on prespecified exploratory analysis. All other endpoints by MMR status were post-hoc exploratory analyses.
** ORR is only calculated in patients with measurable disease at baseline
Interim OS data were 28% mature. PFS data were 61% mature
†P<0.0011 required for statistical significance
‡P<0.0006 required for statistical significance
NR, not reached; IQR, interquartile range.
Referência: Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for endometrial cancer (DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10): Objective response rate and duration of response by mismatch repair status. Late-Breaking Abstract Presenter: Hye Sook Chon, MD. Date/Time: 18/3/2024
