Análise agrupada de 3 ensaios de fase 3 (CALGB 40601, NeoALTTO e NSABP B-41) buscou definir quantitativamente a associação entre resposta patológica completa (pCR) e sobrevida livre de eventos de acordo com o subtipo e outras assinaturas de expressão gênica no câncer de mama inicial positivo para ERBB2/HER2. Os resultados mostram que dados combinados do tumor (genes amplicon ERBB2, proliferação e assinaturas luminais) e biomarcadores relacionados ao sistema imunológico fornecem informações prognósticas para estratificar pacientes em diferentes grupos que poderiam se beneficiar de diferentes estratégias de tratamento.
As características biológicas podem afetar a resposta patológica completa (pCR) e a sobrevida livre de eventos (SLE) após quimioterapia neoadjuvante associada ao bloqueio de ERBB2/HER2 no câncer de mama inicial positivo para ERBB2/HER2.
Nesta análise retrospectiva agrupada, 1.289 pacientes com câncer de mama inicial receberam quimioterapia mais trastuzumabe, lapatinibe ou a combinação, com seguimento mediano combinado de 5,5 anos. O perfil de expressão gênica por sequenciamento de RNA foi obtido de 758 amostras e foram calculados subtipos intrínsecos e 618 assinaturas de expressão gênica. As análises foram realizadas de 1º de junho de 2020 a 1º de janeiro de 2023.A associação de variáveis clínicas e biomarcadores de expressão gênica com pCR e SLE foram estudadas por regressão logística e análises de Cox.
A base analítica compreendeu758 mulheres, com idade média de 49 anos, sendo 12% asiáticas, 6% negras e 75% brancas. No geral, os resultados de pCR foram associados a SLE nos grupos enriquecidos com ERBB2 (razão de risco [HR], 0,45; IC 95%, 0,29-0,70; P < 0,001) e basal-like (HR, 0,19; IC 95%, 0,04- 0,86; P = 0,03), mas não em tumores luminais A ou B. O bloqueio duplo de trastuzumabe mais lapatinibe em vez de trastuzumabe isolado teve tendência ao benefício de SLE na população com intenção de tratar, mas no subtipo enriquecido com ERBB2 houve benefício significativo de SLE com trastuzumabe mais lapatinib versus trastuzumabe sozinho (HR, 0,47; IC 95%, 0,27-0,83; P = ,009).
Os autores descrevem que 275 de 618 assinaturas de expressão gênica (44,5%) foram significativamente associadas a pCR e 9 de 618 (1,5%) à SLE. O amplicon ERBB2/HER2 e múltiplas assinaturas imunológicas foram significativamente associados a pCR. Assinaturas relacionadas com o subtipo luminal foram associadas a taxas mais baixas de pCR, mas melhor SLE, especialmente entre pacientes com doença residual e independente do status do receptor hormonal. Houve HR ajustada significativa para pCR variando de 0,45 a 0,81 (maior pCR) e 1,21-1,94 (menor taxa de pCR); O HR ajustado significativo para SLE variou de 0,71 a 0,94.
“Em pacientes com câncer de mama inicial positivo para ERBB2/HER2, a associação entre pCR e SLE diferiu de acordo com o subtipo intrínseco do tumor, enquanto o benefício do bloqueio duplo de ERBB2/HER2 foi limitado a tumores enriquecidos com ERBB2”, concluem os autores, acrescentando que assinaturas imunoativadas foram concordantemente associadas a taxas mais altas de pCR e melhor SLE, enquanto as assinaturas luminais foram associadas a taxas mais baixas de pCR.
O câncer de mama ERBB2/HER2 positivo é responsável por 20% de todos os tumores de mama. No câncer de mama inicial positivo para ERBB2/HER2, o tratamento neoadjuvante é agora o padrão de tratamento e a resposta patológica completa (pCR) na cirurgia tem sido associada a melhor sobrevida.
“Esta análise conjunta de 3 ensaios clínicos de fase 3 com desenhos semelhantes (isto é, NSABP B-41, CALGB 40601 e NeoALTTO) ilustra como a associação entre pCR e sobrevida no câncer de mama inicial positivo para ERBB2/HER2 varia de acordo com o subtipo genômico intrínseco e é apenas significativa em pacientes com tumores ERBB2/HER2-positivos/enriquecidos com ERBB2 e ERBB2/HER2-positivos/basal-like”, destacam os autores. “Também encontramos benefício significativo de pCR e SLE da terapia dupla anti-ERBB2 / HER2 limitada a pacientes com tumores enriquecidos com ERBB2, que compreendem aproximadamente 60% dos casos de câncer de mama inicial positivos para ERBB2 / HER2”, acrescentam.
Nesta análise agrupada de 758 pacientes, os genes do amplicon ERBB2, a proliferação e os níveis de assinatura imunológica no início do estudo foram significativamente associados às taxas de pCR em cada ensaio e na coorte combinada. Em contraste, os genes e assinaturas luminais foram significativamente associados a taxas mais baixas de pCR, mas não parecem ter implicações de SLE neste cenário. As assinaturas imunológicas também foram significativamente associadas a melhores resultados de SLE na coorte combinada.
Referência: Fernandez-Martinez A, Rediti M, Tang G, et al. Tumor Intrinsic Subtypes and Gene Expression Signatures in Early-Stage ERBB2/HER2-Positive Breast Cancer: A Pooled Analysis of CALGB 40601, NeoALTTO, and NSABP B-41 Trials. JAMA Oncol. Published online March 28, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.7304
