A análise primária do estudo de Fase II, multicêntrico, open-label DESTINY-CRC01 (DS8201-A-J203; NCT03384940) de trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) que expressa HER2 mostrou atividade antitumoral promissora e um perfil de segurança administrável (mediana de acompanhamento (FU) coorte A, 27,1 semanas; Siena S, ASCO 2020). Agora, na sessão oral do ASCO 2021, os pesquisadores apresentaram dados atualizados de eficácia e segurança de longo prazo. O oncologista Rivadávio Antunes de Oliveira (foto), coordenador da residência médica do Hospital do Câncer de Londrina, analisa os resultados.

O estudo randomizou pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo, RAS-selvagem que progrediram após ≥2 regimes anteriores. 6,4 mg/kg de T-DXd foi administrada a cada 3 semanas (Q3W) em 3 coortes – coorte A: HER2 IHC3+ ou IHC2 +/ISH+; coorte B: IHC2+/ ISH−; e coorte C: IHC1+. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada por revisão central independente na coorte A. Os desfechos secundários foram taxa de controle da doença (DCR; CR + PR + SD), duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).

Resultados

No cutoff de dados (28 de dezembro de 2020), 86 pacientes (A, 53; B, 15; C, 18) receberam T-DXd. A mediana de idade foi de 58,5 anos (variação, 27-79), 53,5% eram do sexo masculino e 90,7% tinham câncer de cólon esquerdo ou reto. A mediana dos regimes anteriores para doença metastática foi de 4 (variação, 2-11). Todos os pacientes receberam irinotecano prévio; na coorte A, 30,2% foram tratados previamente com terapia anti-HER2. A duração média (m) do tratamento (todos os pacientes) foi de 3,0 meses (95% CI, 2,1-4,1; coorte A, 5,1 meses [95% CI, 3,9-7,6]).

Na coorte A (mediana FU, 62,4 semanas), a taxa de resposta objetiva confirmada foi de 45,3% (24/53 pacientes; 95% CI, 31,6-59,6), e a taxa de controle da doença foi de 83,0% (44/53 pacientes; 95% CI, 70,2-91,9), mDOR foi de 7,0 meses (95% CI, 5,8-9,5), mPFS 6,9 ​​meses (95% CI, 4,1-8,7) com 37 (69,8%) eventos de sobrevida livre de progressão, e mOS foi de 15,5 meses (95% CI, 8,8-20,8) com 36 (67,9%) eventos de sobrevida global. Esses resultados são consistentes com a análise primária.

A ORR confirmada foi de 43,8% (7/16 pacientes; 95% CI, 19,8-70,1) em pacientes com terapia anti-HER2 prévia, 57,5% (23/40 pacientes; 95% CI, 40,9-73,0) em pacientes com status IHC3+, e 7,7% (1/13 pacientes; 95% CI, 0,2-36,0) em pacientes com status IHC2+/ISH+.

Nas coortes B e C, mPFS foi de 2,1 meses (95% CI, 1,4-4,1) e 1,4 meses (95% CI, 1,3-2,1); mOS foi de 7,3 meses (95% CI, 3,0-NE) e 7,7 meses (95% CI, 2,2-13,9), respectivamente.

Eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs) de grau (G) ≥3 ocorreram em 65,1% dos pacientes (56/86); os TEAEs mais comuns foram hematológicos e gastrointestinais. TEAEs que levaram à descontinuação do medicamento ocorreram em 13 pacientes (15,1%). 8 pacientes (9,3%) apresentaram doença pulmonar intersticial (DPI) avaliada por um comitê independente como relacionada ao T-DXd (4 G2; 1 G3; 3 G5).

Em conclusão, T-DXd a 6,4 mg/kg a cada 3 semanas mostrou atividade e durabilidade promissoras com FU de longo prazo nesta população de pacientes. “O perfil de segurança foi consistente com os resultados anteriores; a doença pulmonar intersticial continua um importante risco identificado que requer monitoramento cuidadoso e intervenção conforme necessário. Estes resultados suportam a exploração contínua de T-DXd em pacientes com câncer colorretal metastático que super-expressam HER2”, avaliam os autores.

Rivadávio observa que pacientes com câncer colorretal metastático frequentemente tem opções de tratamentos limitadas após progressão nas terapias standard of care. “Identificar pacientes com superexpressão de HER2 é uma importante área para pesquisa clínica que merece ser mais explorada”, diz.

Segundo o especialista, o anticorpo droga-conjugado é uma molécula promissora e com um perfil de segurança bem administrável, consistente com resultados anteriores. “Independente se os pacientes tivessem sido pré-tratados com um agente anti-HER2, trastuzumabe-dexuxtecan obteve respostas significativas nesta população, algumas delas se mostrando duráveis”, observa.

“Testar pacientes para guiar estratégias de tratamentos de precisão está se tornando cada vez mais rotineiro na prática clínica de mCRC, incluindo mutações all RAS, BRAF, amplificações de HER2, pesquisa de instabilidade microssatélites (MMRd) e fusões de NTRK; portanto, testar a expressão de HER2 se torna cada vez mais imperativo”, conclui.

Em janeiro de 2021, T-DXd foi aprovado pela FDA para tratamento de pacientes adultos com adenocarcinoma gástrico ou de junção esôfago-gástrica metastático ou localmente avançado HER-2 positivo que já haviam recebido alguma terapia prévia com regime de trastuzumabe.

O estudo foi financiado pela Daiichi Sankyo, Pharmaceutical / Biotech Company.

Informações do ensaio clínico: NCT03384940

Referência: Abstract 3505 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). - Takayuki Yoshino et al - Citation: J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 3505) - DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3505
Sessão: Oral Abstract Session - Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal