A salpingo-ooforectomia bilateral preventiva é oferecida a mulheres com alto risco de câncer de ovário portadoras de uma variante patogênica em BRCA1 ou BRCA2. Estudo do Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group que acompanhou cerca de 3 mil mulheres BRCA mutadas tratadas preventivamente mostrou que a ooforectomia foi associada a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas. Yuri Moraes (foto), médico geneticista do serviço de Oncogenética do Américas Oncologia, comenta o trabalho.
A associação da ooforectomia com mortalidade por todas as causas não havia sido claramente definida. Neste estudo de coorte internacional, foram consideradas mulheres com variações na sequência BRCA e informações sobre ooforectomia bilateral obtidas por meio de questionário bienal. Foram incluídas participantes com mutações BRCA1 ou BRCA2, sem histórico prévio de câncer e com pelo menos 1 questionário de acompanhamento preenchido. A análise longitudinal compreendeu o acompanhamento para casos de câncer e mortes dos 35 aos 75 anos de idade. A regressão de riscos proporcionais de Cox foi usada para estimar a razão de risco (HR) e IC de 95% para mortalidade por todas as causas associada à ooforectomia bilateral (dependente do tempo).
A análise dos dados foi realizada no período de 1º de janeiro a 1º de junho de 2023. Os
resultados mostram que entre 4.332 mulheres (idade média de 42,6 anos) inscritas na coorte, 2.932 (67,8%) optaram por se submeter à ooforectomia preventiva, com idade média (variação) de 45,4 (23,0-77,0) anos.
Após seguimento mediano de 9,0 anos, 851 mulheres desenvolveram câncer e 228 morreram; 57 morreram de câncer de ovário ou trompa de Falópio, 58 morreram de câncer de mama, 16 morreram de câncer peritoneal e 97 morreram de outras causas. Os autores descrevem que o HR ajustado por idade para mortalidade por todas as causas associada à ooforectomia foi de 0,32 (IC 95%, 0,24-0,42; P < 0,001). O HR ajustado para idade foi de 0,28 (IC 95%, 0,20-0,38; P < 0,001) e 0,43 (IC 95%, 0,22-0,90; P = 0,03) para mulheres com variações nas sequências BRCA1 e BRCA2, respectivamente.
Para mulheres com mutações BRCA1, a mortalidade cumulativa estimada por todas as causas até os 75 anos de idade para aquelas que fizeram ooforectomia aos 35 anos foi de 25%, em comparação com 62% para mulheres que não fizeram ooforectomia. Para mulheres com mutações BRCA2, a mortalidade cumulativa estimada por todas as causas até os 75 anos foi de 14% para aquelas que fizeram ooforectomia aos 35 anos, em comparação com 28% para mulheres que não fizeram ooforectomia.
Em conclusão, os dados do Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group mostram que a ooforectomia foi associada a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas entre mulheres com mutações BRCA1 ou BRCA2.
A prevalência de variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 (BRCA1/2) é de aproximadamente 1 em 400 na população em geral e as mulheres que carregam uma variante patogênica em BRCA1/2 têm um risco elevado ao longo da vida de desenvolver câncer de mama e câncer de ovário.
A identificação de mulheres com variações patogênicas BRCA1/2 pode permitir a implementação de estratégias de gestão de risco
O estudo em contexto
Por Yuri Moraes - Médico Geneticista do Serviço de Oncogenética do Américas Oncologia, RJ
O estudo1
Estudo de coorte composto por 4.332 mulheres portadoras de variantes patogênicas (VP) e provavelmente patogênicas (VPP) em BRCA1/BRCA2 (idade média de 42,6 anos) das quais 2.932 (67,8%) optaram por se submeter a uma ooforectomia preventiva com a idade média (variação) de 45,4 anos (23,0-77,0).
Após um acompanhamento médio de 9 anos, 901 tipos de câncer foram observados em 851 mulheres e 228 mulheres morreram (57 de câncer de ovário ou trompa de Falópio, 58 de câncer de mama, 16 de câncer peritoneal e 97 de outras causas).
Ooforectomia – Percentual de mulheres que realizaram o procedimento
A recomendação do National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) é que em pacientes portadoras de variantes patogênicas (VPs) / variantes provavelmente patogênicas (VPPs) em BRCA1 o procedimento seja realizado entre os 35 a 40 anos2. Já nas portadoras de VPs/VPPs em BRCA2 o início do câncer de ovário é, em média, 8 a 10 anos mais tarde do que em pacientes com variantes em BRCA1. Por isso o NCCN® descreve como razoável adiar a salpingo-ooforectomia bilateral até a idade de 40 a 45 anos2.
Mesmo diante das recomendações atuais para ooforectomia redutora de risco, o estudo descreve que apenas 67,8% das participantes optaram pelo procedimento (66% portadoras de variantes em BRCA1 e 72% portadoras de variantes em BRCA2).
Chama também a atenção o fato de que somente 31,3% das mulheres portadoras de variantes em BRCA1/BRCA2 foram submetidas a ooforectomia na idade recomendada pelo NCCN®.
Impacto na taxa de mortalidade
A taxa de mortalidade foi de 3,8% entre as pacientes que fizeram ooforectomia e de 8,3% entre aquelas que não fizeram.
Numa análise ajustada por idade, a ooforectomia foi associada a um menor risco de mortalidade por todas as causas. Na coorte geral a ooforectomia bilateral redutora de risco foi associada a um risco de morte por qualquer causa 68% menor (HR 0,32). Quando analisados cada gene separadamente foi demonstrado uma redução do risco de morte por qualquer causa para BRCA1 e BRCA2 de 72% (HR 28) e 57% (HR 0,43) respectivamente.
O risco para o desenvolvimento de câncer de ovário para portadoras de variantes patogênicas (VPs) e variantes provavelmente patogênicas (VPPs) em BRCA1 e BRCA2 até os 80 anos é de 44% e 17% respectivamente. Uma das possíveis explicações para um maior impacto da ooforectomia na redução da mortalidade em BRCA1 quando comparado a BRCA2 pode ser pelo fato de VPs/VPPs em BRCA1 apresentam um risco maior para o desenvolvimento do câncer de ovário3,4.
Os investigadores estimaram que, entre os pacientes com variantes VPs/VPPs em BRCA1 a taxa cumulativa de mortalidade por todas as causas até os 75 anos seria de 25% para as pacientes submetidas à ooforectomia redutora de risco aos 35 anos e de 62% para as pacientes que não realizaram o procedimento. Para as pacientes com VP/VPP em BRCA2, essas estimativas foram de 14% e 28%, respectivamente.
Os dados da coorte demonstram como as recomendações atuais do NCCN® em relação a salpingo-ooforectomia redutora de risco geram um impacto expressivo na expectativa de vida nas portadoras de VPs/VPPs em BRCA1/BRCA2.
Estratégias para o aumento da adesão da ooforectomia redutora de risco
É possível aumentar a adesão da ooforectomia. Tudo começa por uma ampla conscientização de que o aconselhamento genético é voltado também para pessoas sem história pessoal de câncer, mas que possuam uma história familiar importante da doença (ex: câncer de ovário e mama). O aconselhamento genético é fundamental para que estas pacientes compreendam o risco e o cenário atual como a inexistência de um método de rastreio que detecte o câncer de ovário precocemente; a idade recomendada para a realização da salpingo-ooforectomia redutora de risco e a discussão sobre as opções reprodutivas existentes (ex: reprodução assistida).
O acolhimento multidisciplinar também é fundamental, como o acompanhamento psicológico e o manejo da menopausa precoce (ex: reposição hormonal).
Tais estratégias podem auxiliar na decisão das pacientes sobre a ooforectomia redutora de risco.
A inspiração para novos estudos
Cerca de 20% dos casos de câncer de ovário são de origem hereditária. Além dos genes BRCA1/BRCA2 outros genes estão envolvidos com o aumento do risco da doença (exemplos: BRIP1, RAD51D, RAD51C, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6 )5. Com isso, espera-se que mais estudos referentes ao impacto da salpingo-ooforectomia redutora de risco venham a ser publicados com dados referentes a estes outros genes.
Referências
1- Kotsopoulos, Joanne et al. “Bilateral Oophorectomy and All-Cause Mortality in Women With BRCA1 and BRCA2 Sequence Variations.” JAMA oncology, e236937. 29 Feb. 2024, Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2815703
2- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic Version 3.2024. Disponível em: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
3- Petrucelli, Nancie ; B DALY, Mary ; PAL, Tuya . BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 4 Set 1998 [Atualizado 26 Mai 2022] GeneReviews®. Seattle (WA). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/pdf/Bookshelf_NBK1247.pdf.
4- Kuchenbaecker KB et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317:2402–1. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2632503
5- Melissa K. Frey. Genetic Testing for All: Overcoming Disparities in Ovarian Cancer Genetic Testing. American Society of Clinical Oncology Educational. [S.l.], Book 42, 2022, p 471-482. Disponível em: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/EDBK_350292
