Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad (foto) explica a função dos genes RAD51B–RAD51C–RAD51D–XRCC2 na recombinação homóloga. Confira.
Por André Marcio Murad*
A recombinação homóloga é um processo fundamental na manutenção e viabilidade celular e necessária para a proteção e reinício de forquilhas de replicação quebradas, o reparo de quebras de cromossomos e a troca de material genético durante a meiose. Indivíduos com mutações nos principais genes de recombinação, como BRCA2 (também conhecido como FANCD1), ou os parálogos RAD51 RAD51B, RAD51C (também conhecido como FANCO), RAD51D, XRCC2 (também conhecido como FANCU) e XRCC3, estão predispostos a câncer de mama, ovário, pâncreas e próstata e também à síndrome da Anemia de Fanconi, quando as mutações ocorrem em homozigose.
A proteína supressora de tumor BRCA2 - o produto de BRCA2 - está bem caracterizada, mas as funções celulares dos parálogos RAD51 permanecem obscuras. Experimentos que induzem ao nocaute genético do RAD51 (técnica que consiste em bloquear a expressão de um gene específico) exibem defeitos de crescimento, reduzida formação de foco RAD51, anormalidades cromossômicas espontâneas, sensibilidade a inibidores de PARP e defeitos de forquilha de replicação, mas os papéis moleculares precisos de parálogos de RAD51 na estabilidade da forquilha, reparo de DNA e prevenção do câncer permanecem desconhecidos.
Entretanto, um estudo recente utilizou microscopia crioeletrônica, modelagem AlphaFold2 e proteômica estrutural para determinar a estrutura do complexo RAD51B–RAD51C–RAD51D–XRCC2 (BCDX2), revelando que RAD51C–RAD51D–XRCC2 simula três protômeros RAD51 alinhados dentro de um filamento de nucleoproteína, enquanto RAD51B é altamente dinâmico. Análises bioquímicas e de moléculas únicas mostraram que o BCDX2 estimula a nucleação e a extensão dos filamentos RAD51 – essenciais para o reparo recombinacional do DNA – em reações que dependem das atividades de ATPase acopladas de RAD51B e RAD51C. Tais experimentos demonstram que o BCDX2 orquestra a montagem do RAD51 no DNA de fita simples para a proteção da forquilha de replicação e reparo da quebra da fita dupla, em reações críticas para se evitar a carcinogênese.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
