Na coluna Drops de Genômica, o oncologista André Murad discute as mutações TRK xDFG que conferem resistência aos inibidores TRK. Confira.
Os três genes NTRK (NTRK1, NTRK2 e NTRK3) codificam, cada um, uma proteína TRK (receptor de tropomiosina quinase) isolada, como TRKA, TRKB e TRKC, respectivamente.
Mais recentemente, drogas anti-NTRK foram desenvolvidas e aprovadas com indicação agnóstica no tratamento de tumores sólidos que apresentem fusões deste gene. Entretanto, a resistência a inibidores de TRK de última geração em tumores que possuem fusões do gene TRK é pouco caracterizada.
Descobriu-se em pacientes com esses tumores que as mutações xDFG (motivo de sequência Asp-Phe-Gly) do gene TRKA conferem resistência aos inibidores TRK do tipo I, como o larotrectinibe, que foram desenvolvidos para manter a potência contra várias mutações no domínio da quinase.
A modelagem computacional e os ensaios bioquímicos mostraram que as substituições de TRKA G667 e TRKC G696 xDFG reduzem a ligação do fármaco ao gerar impedimento estérico. Ao mesmo tempo, essas mutações estabilizam as conformações inativas (DFG-"out") das quinases, sensibilizando, assim, essas quinases aos inibidores de TRK do tipo II.
De forma consistente, os inibidores do tipo II impedem o crescimento e a sinalização mediada por TRK de modelos isogênicos mutantes de xDFG derivados de pacientes.
Coletivamente, esses dados demonstram que a resistência conformacional adaptativa pode ser revertida alterando-se o modo de engate da quinase. Dada a identificação anterior de mutações de resistência xDFG parálogas em outros cânceres dependentes de oncogene, esses resultados fornecem fundamentos relevantes para futuros estudos sobre drogas que atuem sobre o racional de mudança de afinidade da classe de inibidor para abordar os tumores que apresentem esse tipo de resistência aos inibidores de TRK.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
