O câncer de ovário recidivado é tema de artigo exclusivo do oncologista Glauco Baiocchi Neto (foto), diretor do Departamento de Ginecologia Oncológica do A.C.Camargo Cancer Center. O especialista aborda o tratamento da doença tanto do ponto de vista clínico, como cirúrgico.
Introdução
*Glauco Baiocchi Neto
O diagnóstico do câncer epitelial de ovário é feito geralmente em estádios avançados, (75% Estádios III-IV) [1]. Corresponde a 23% dos tumores malignos ginecológicos (excluído câncer de mama) nos Estados Unidos, porém é o câncer ginecológico com maior letalidade e responsável por 47% das mortes por câncer ginecológico [2]. O quadro clínico é inespecífico tem como principal via de disseminação a transcelômica (implantes peritoneais).
A cirurgia tem o papel fundamental seja no diagnóstico, estadiamento ou tratamento. No caso da doença avançada, o tratamento padrão atual consiste na cirurgia citorredutora (citorredução) seguido por quimioterapia adjuvante baseada em carboplatina e paclitaxel.
Desde a descrição inicial realizada por Griffiths et al. [3], vários outros estudos demostraram que o volume de tumor residual após a cirurgia está correlacionado com sobrevida livre de doença e sobrevida global [4-9]. Quando a citorredução ótima é alcançada, a sobrevida mediana praticamente dobra [10] e em 2002 uma meta-análise publicada por Bristow et al. [11] sugeriu que para cada 10% de aumento em citorredução ótima, há um aumento de sobrevida de cerca de 6%.
A citorredução foi por muitos anos considerada ótima quando o diâmetro do maior tumor residual seria ≤1cm, porém estudos mais recentes sugeriram o beneficio em sobrevida a favor da ausência de doença residual frente a presença de qualquer doença residual [12,13]. Portanto, atualmente deve-se ter como objetivo a citorredução total ou completa. Apesar da atual controversia gerada após a publicação de 2 estudos fase III [14,15] que não demostraram diferença em sobrevida para citorredução primária quando comparada ao uso de quimioterapia neoadjuvante, a citorredução primária ainda permanece como tratamento padrão para o câncer de ovário e a quimioterapia neoadjuvante deve ficar reservada para casos de pacientes com comorbidades e perfomance status ruim e/ou casos com doença extensa não passível de citorredução primária ótima mesmo se realizada por equipe habilitada. [16-18]
Em resumo, a citorredução primária pode ser um procedimento complexo e demanda treinamento para sua execução, sendo que a ausência de doença residual após a cirurgia é o fator prognóstico isolado mais importante na sobrevida da paciente com câncer de ovário. Após a cirurgia primária, o tratamento adjuvante é geralmente realizado com associação de carboplatina e paclitaxel via endovenosa (EV), podendo o paclitaxel ser administrado com intensificação de dose [19,20]. Importante ressaltar que estudos fase III [21-23] mostraram impacto em sobrevida a favor do uso de quimioterapia adjuvante via intraperitoneal (IP) com cateter, porém houve grande relutância na incorporação do tratamento IP adjuvante devido à toxicidade, menor conveniência e complicações relacionadas ao cateter [21]. Em geral, os estudos fase III com melhores sobrevidas medianas alçadas (>100 meses) no tratamento adjuvante do câncer de ovário após citorredução primária foram o GOG 173 para o grupo IP sem doença residual [22] e o JGOG para o grupo que recebeu paclitaxel dose densa [20]. Por esse fato os resultados do estudo 252 são aguardados. No GOG 252 houve randomização de 3 grupos sendo: 1o grupo recebeu carboplatina e paclitaxel dose densa; 2o grupo recebeu carboplatina IP e paclitaxel EV; e 3o grupo recebeu esquema modificado do GOG 172, sendo cisplatina (dose IP 75mg/m2) e paclitaxel no D1 em 3h .
Apesar de todo esforço, estima-se que após tratamento primário da doença avançada (Estádio ≥III), 70% dos casos recorrerão nos primeiros 5 anos de seguimento, sendo que 15% com recidiva com intervalo menor que 6 meses após o término do tratamento quimioterápico e 55% acima de 6 meses. São consideradas doenças sensíveis à platina quando a recidiva ocorre após 6 meses de intevalos livre de doença. [25,26]
O estratégia ideal de tratamento da doença recidivada ainda não é bem estabelecida, sendo o uso de quimioterapia considerado padrão ouro. Na dependência do intervalo livre de doença, extensão da recidiva e performance status da paciente, vários estudos retrospectivos sugerem potencial beneficio da cirurgia (citorredução secundária). [27]
O câncer de ovário epitelial recidivado
Em geral, o intervalo livre de platina após o tratamento inicial é preditivo de sobrevida assim como de resposta à quimioterapia, incluindo quimioterapia não baseada em platina. [28]
A taxa de resposta à quimioterapia com platina como agente único em estudos multicêntricos é de 30-50% [29,30] e é diretamente proporcional ao maior intervalo livre de tratamento. A taxa de resposta com intervalos livres de platina de 6-12 meses, 13-24 meses, e >24 meses é de 27%, 33% e 59% respectivamente. Quando o intervalo livre de qualquer quimioterapia é >24 meses, a taxa de resposta à platina é de 77%, com 32% de resposta completa (confirmada por cirurgia). [31].
O intervalo de tempo entre a quimioterapia e a recidiva parece não ser único fator prognóstico. Eisenhauer et al [32] sugeriram como fatores preditores independentes de resposta a segunda linha de tratamento: tumores < 5cm, pequena quantidade de sítios de recidiva e tipo histológico seroso. Lee et al. [33] sugeriram um nomograma para predição de sobrevida livre de doença em pacientes com tumores recidivados platina sensíveis. O mais importante fator prognóstico foi tamanho do maior tumor recidivado e os outros fatores na análise multivariada foram: intervalo livre de platina, valor do CA125 e número de sítios com metástases.
Em geral, mesmo as pacientes que apresentam resposta completa após a segunda linha platina sensível têm o próximo intervalo livre de progressão mais curto [34] e o câncer de ovário recorrente em algum momento se torna platina resistente. Interessante comentar que pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia primária parecem ter intervalo mais curto para desenvolver a doença platina resistente. [35]
Tratamento da recidiva com quimioterapia
Resultados de diversos estudos retrospectivos sugerem que a combinação de carboplatina e paclitaxel para pacientes com doença platina sensível apresentam altas taxas de resposta (70-90%) [36,37] e levanta a questão da melhor estratégia no uso da platina como agente único ou em combinação com outras drogas. Em geral, os estudos fase III sugerem maiores taxas de resposta a favor da combinação assim como maiores intervalos livres de progressão, sendo controverso o impacto em sobrevida global [29,30,38]. Entretanto, 1 estudo combinado (ICON4/AGO-OVAR-2.2) mostrou resultado convincente para sobrevida global a favor da combinação com ganho absoluto de 5 meses em sobrevida (24 vs. 29 meses) [39].
Diversos outros estudos compararam esquemas baseados em platina associados a outras drogas. Destaca-se o estudo CALYPSO [40] que comparou a associação de carboplatina e doxorrubicina lipossomal com carboplatina e paclitaxel. Sugere superioridade a favor da doxorrubicina lipossomal em relação à sobrevida livre de progressão, com toxicidade diversa.
Em geral, tumores resistentes a platina são também resistentes a outras drogas. Vários estudos fase III com paclitaxel [41], topotecano [41,42], doxorrubicina lipossomal [41] e gemcitabina [43] como agentes únicos mostraram taxas de resposta de cerca de apenas 10%, com sobrevida livre de progressão de 3-4 meses e sobrevida global de 9-12 meses. Não houve diferença significativa entre as respostas às diversas drogas e a associação entre drogas também não mostrou benefício. [28]
Há atualmente em oncologia diversas drogas molécula-alvo, sendo o bevacizumab (inibidor de VEGF) a principal droga testada no câncer de ovário epitelial platino-sensível [28]. O principal estudo (OCEANS) [44] comparou o uso de carboplatina e gemcitabina com ou sem bevacizumab e encontrou beneficio em sobrevida livre de progressão a favor do grupo com bevacizumab (12,4 vs. 8,4 meses) e ainda uma melhor resposta objetiva (78,5% vs. 57,4%). Porém, não houve impacto em sobrevida global. Importante salientar que 30% dos pacientes do grupo placebo recebeu bevacizumab posteriormente [44]. O bevacizumab foi ainda testado em estudo randomizado (AURELIA) para pacientes platina-resistentes e sua adição mostrou benefício, com ganho em taxa de resposta (27,3 vs. 11,8%) e sobrevida livre de progressão. [45]
Em resumo, a associação de 2 drogas baseada em platina é utilizada em recidiva com intervalo >12 meses, monoterapia (não platina) na recidiva <6meses e no intervalo entre 6 e 12meses, a decisão é indidualizada, podendo a platina ser utilizada em monoterapia ou em associação com outra droga. Como após a recidiva o tratamento passa a não ser curativo, em várias situações a escolha deve ser individualizada e o atualmente o bevacizumab faz parte do arsenal terapêutico. [28]
Tratamento cirúrgico da doença recidivada
Apesar do papel da cirurgia na recidiva do câncer epitelial ser ainda incerto, estudos retrospectivos sugerem um potencial benefício. Em uma meta-análise, Bristow et al. [27] encontraram sobrevida mediana de 30,3 meses para o grupo submetido a citorredução com doença residual ≤1cm. Nesse estudo foram incluídas pacientes com mediana de intervalo de tempo para recidiva de 20 meses e portanto doença platina sensível.
No caso de recidiva da doença após tratamento primário, deve ser levado em consideração para a indicação de citorredução secundária alguns aspectos: intervalo livre de doença (platina sensível), possibilidade de citorredução secundária completa, realização de citorredução ótima primária e tipo/localização da recidiva (local x carcinomatose). [46]
Em 2006, Harter e at. [47] publicaram estudo com dados coletados em 25 centros da Alemanha e Suíça (DESKTOP-OVAR I trial) sobre pacientes com câncer de ovário recorrente e que foram submetidas à nova citorredução (secundária). Foi verificado que somente a citorredução completa foi associada com aumento da sobrevida nestas pacientes e foi sugerido um score preditivo onde 3 critérios foram incluídos (AGO-Score): ressecção completa na primeira cirurgia ou estádio I/II, bom estado geral (performance status) e ausência de ascite (<500ml). A presença dos 3 critérios categoriza o AGO-Score como positivo.
O mesmo grupo de forma prospectiva validaram o AGO-Score (DESKTOP-OVAR II) [48]. O AGO-Score foi capaz de predizer a ressecabilidade cirúrgica completa em 76% das pacientes com câncer de ovário recidivado [47,48]. Entretanto, o AGO-Score pode ser questionado, já que pode não indicar cirurgia para pacientes com AGO-Score negativo e que poderiam ser submetidas a citorredução completa. [49]
Outros estudos retrospectivos sugeriram que pacientes platino sensíveis que receberam citorredução secundária alcançaram sobrevida mediana de cerca de 50 meses [50]. Zang et al. [51] publicaram revisão que incluiu 1100 pacientes e obtiveram sobrevida mediana de 57,7 meses após citorredução completa. Harter et al. [46] também encontraram sobrevida acima de 60 meses para pacientes com AGO-OVAR Score positivo.
Atualmente sabe-se que o objetivo da citorredução secundária é a ausência de doença residual e além do AGO-Score, Tian et al. [49] (n=1075) propuseram um modelo de risco (International Collaborative Score - ICS) para seleção de pacientes a serem submetidos a citorredução secundária. Incluiram no modelo preditivo as variáveis estadio inicial, doença residual na cirurgia primária, intervalo livre de doença, performance status, CA125 e ascite. Pacientes consideradas pelo ICS como “baixo risco” e “alto risco” tiveram citorredução completa em 53,3% e 20,1%, respectivamente. Pacientes com score baixo risco e alto risco submetidas a cirurgia sem doença residual tiveram sobrevida mediana de 63 meses e 40 meses, respectivamente.
Alguns antigos estudos compararam a cirurgia com a quimioterapia na recidiva, sendo os resultados favoráveis à cirurgia. Porém os resultados são limitados devido a número de pacientes analisados e uso de regime de quimioterapia anteriores aos anos 2000’ [52-55]. Em um grande estudo retrospectivo, Chuang et al. [56] também sugeriram o benefício da cirurgia secundária após ajuste das variáveis.
Importante lembrar que importantes estudos fase III que incluiram pacientes com câncer de ovário recidivados platina-sensíveis como OCEANS e CALYPSO [44,45], encontraram sobrevida mediana de 33-35 meses. Porém, uma análise de subgrupo do estudo CALYPSO [57] também sugere melhor sobrevida ao grupo de pacientes submetidas a citorredução secundária (19% dos casos), atingindo 49,9 meses de sobrevida mediana.
Com objetivo de estabelecer o real papel da cirurgia na recidiva do câncer de ovário platina-sensível, há 2 estudos fase III em andamento (DESKTOP-OVAR III e GOG 213). No DESKTOP-OVAR III, as pacientes com AGO-Score positivo são randomizadas para cirurgia ou quimioterapia baseada em platina e no GOG 213 há uma segunda randomização para quimioterapia associada ou não a bevacizumab.
Conclusões
O câncer de ovário é um dos tumores epiteliais mais responsivos à quimioterapia. Apesar das taxas de cura não terem aumentado significativamente nas últimas décadas, houve um significativo progresso no prolongamento da sobrevida das pacientes com o uso sequencial de diversas drogas. Os principais fatores prognósticos da doença recidivada são o intervalo livre de doença e sensibilidade à platina, o performance status e extensão da doença recidivada.
Há um potencial benefício da cirurgia na recidiva para pacientes selecionadas platino-sensíveis, porém o papel definitivo da cirurgia no cenário da recidiva ainda depende dos resultados dos estudos fase III em andamento.
Autor: *Glauco Baiocchi Neto
Mestre e Doutor em Oncologia pela FMUSP
Diretor do Departamento de Ginecologia Oncológica - AC Camargo Cancer Center
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