O oncologista clínico Luiz Henrique de Lima Araujo (foto), do Grupo COI, comenta dois artigos científicos publicados por importantes periódicos científicos que contaram com a sua participação. No Plos One, o especialista abordou a influência dos fatores pré-analíticos na qualidade final do sequenciamento. Outro artigo, publicado no Journal of the National Cancer Institute (JNCI), trouxe os resultados de uma pesquisa que buscou compreender os mecanismos biológicos por trás do controle imune do câncer.
Por Luiz Henrique de Lima Araujo, MD, Msc*
Até a última década, pacientes diagnosticados com metástases tinham como opção terapêutica apenas a quimioterapia citotóxica, além do melhor cuidado de suporte, radioterapia e outras modalidades de controle paliativo dos sintomas. Essas modalidades proporcionavam um ganho real ainda muito limitado, com aumento absoluto na sobrevida geralmente de poucos meses. Porém, dois avanços na oncologia trazem novo alento aos pacientes com diagnóstico de câncer avançado: a terapia de alvo molecular e a imunoterapia.
Foram essas tendências da nova oncologia que me levaram a participar de grupos de estudos sobre a influência dos fatores pré-analíticos para a qualidade final do sequenciamento e sobre os mecanismos biológicos por trás do controle imune do câncer. Elaborados com a colaboração de pesquisadores da Ohio State e do MD Anderson Cancer Center, respectivamente, esses artigos científicos foram publicados nas últimas semanas pelo Plos One e pelo Journal of the National Cancer Institute (JNCI) – importantes publicações internacionais da comunidade médica.
Nesta última década, entretanto, o melhor conhecimento da biologia do câncer se traduziu diretamente em novas terapias, que hoje fazem parte da rotina do tratamento ou estão em fases avançadas de pesquisa. Um exemplo nesse cenário são as terapias de alvo molecular, com base nos resultados de testes genéticos. Pacientes que se apresentam hoje com câncer de pulmão metastático avançado (em especial, o tipo histológico adenocarcinoma) têm seu tumor testado para a presença de mutações no gene EGFR e fusões no gene ALK, entre outros. Um resultado positivo desses testes tem implicações terapêuticas, com terapias específicas alvo-dirigidas que levam a ganho absurdo na sobrevida global. Para ter uma ideia, hoje, a mediana de sobrevida de pacientes com câncer de pulmão avançado que apresentam essas alterações e são tratados em um modelo de terapia-alvo (ou medicina personalizada) é da ordem de 4 a 5 anos. Esse resultado representa, em média, o dobro da sobrevida de pacientes que não são elegíveis para tal estratégia de tratamento, conforme registrado no grupo americano LCMC (Lung Cancer Mutation Consortium).
Para a testagem molecular com vista à medicina personalizada, médicos e pesquisadores lançam mão de diferentes técnicas de sequenciamento genético. Com o avanço do conhecimento – ligado ao projeto do genoma humano –, existem hoje inúmeras técnicas avançadas de testagem molecular que permitem o sequenciamento de inúmeros genes em um único teste. Entre essas técnicas está o sequenciamento de próxima geração (NGS, Next Generation Sequencing), que vem ganhando espaço cada vez maior no contexto clínico. Em um momento em que os resultados são usados para decisão terapêutica, é essencial entender os critérios de confiabilidade nesses exames, assim como saber quais fatores prévios aos testes – chamados pré-analíticos – podem interferir na análise dos resultados.
Nesse contexto, nosso grupo publicou na última semana um estudo aprofundado da influência dos fatores pré-analíticos sobre a qualidade final do sequenciamento.(1) Para isso, foram usados dados provenientes de um grupo de 113 amostras de blocos de parafina provenientes de biópsias ou cirurgia de tumores pulmonares, submetidas a testagem por NGS com uma plataforma específica para câncer de pulmão. Nós encontramos nessa avaliação que a idade do tumor, o tamanho do tumor (ou quantidade de DNA disponível após extração) e um teste de controle de qualidade (PCR) foram fatores independentes que determinam a qualidade do sequenciamento. Baseado nesses critérios, nós desenvolvemos uma fórmula matemática capaz de predizer a qualidade dos testes, que foi validada em análises de genes específicos que podem ter importância clínica diária, como KRAS e EGFR. Esse estudo abre um novo campo de discussão e ajuda a esclarecer dúvidas técnicas, que devem ser levadas em consideração para o sucesso da medicina personalizada.
Em paralelo, uma nova classe de drogas, chamada imunoterapia, vem ganhando espaço crescente na oncologia. Entre elas inibidores de CTL4 e do eixo PD1/PDL1, que são hoje aprovados para o tratamento de inúmeras malignidades em estágios avançados, considerados incuráveis. Por exemplo, terapias anti-PD1 já são aprovadas para o câncer de pulmão em centros americanos – a aprovação para uso no Brasil é esperada para breve. Uma parcela dos pacientes que recebem esse tipo de tratamento apresenta controle significativo da doença, fenômeno este que tende a ser bem duradouro. Esse grupo de respondedores pode ter a doença controlada por anos, sendo hoje questionável inclusive se o sistema imune poderia, nesses casos, ser capaz de eliminar o câncer em definitivo.
Nesse contexto, em colaboração com pesquisadores do MD Anderson Cancer Center, nós publicamos, no fim de novembro, os resultados de uma pesquisa voltada para entender os mecanismos biológicos por trás do controle imune do câncer.(2) De forma pioneira, nós encontramos que a proteína p53 (codificada pelo gene TP53) é capaz de controlar a expressão do ligante PDL1, o que ocorre através de um microRNA (miR-34). Essa descoberta pode ter importantes implicações, visto que o status de p53 e de miR-34 podem servir de marcadores preditivos de resposta à imunoterapia direcionada contra PD1/PDL1. Além disso, a terapia de reposição de miR-34 pode ser uma nova alternativa para esses pacientes. Em modelos animais utilizados nessa pesquisa, nós encontramos que a terapia com MRX34 – uma nanopartícula coberta com mimético de miR-34 – levou à redução da expressão de PDL1 e parece alterar o perfil de resposta imune. Esses dados são extremamente novos e promissores e serão abordados em novos modelos antes de serem testados em humanos. Assim caminha a ciência do câncer, da bancada para o consultório. Descobertas de hoje podem ser a esperança de milhares de pacientes amanhã.
Autor*: *É Pesquisador e Oncologista Clínico do Grupo COI (Clínicas Oncológicas Integradas) e Ex-fellow da American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Referências:
(1) Araujo LH, Timmers C, Shilo K, Zhao W, Zhang J, Yu L, Natarajan TG, Miller CJ, Yilmaz AS, Liu T, Amann J, Lapa E Silva JR, Ferreira CG, Carbone DP. Impact of Pre-Analytical Variables on Cancer Targeted Gene Sequencing Efficiency. PLoS One.2015 Nov 25;10(11):e0143092. Em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26605948
(2) Cortez MA, Ivan C, Valdecanas D, Wang X, Peltier HJ, Ye Y, Araujo L, Carbone DP, Shilo K, Giri DK, Kelnar K, Martin D, Komaki R, Gomez DR, Krishnan S, Calin GA, Bader AG, Welsh JW. PDL1 Regulation by p53 via miR-34. J Natl Cancer Inst. 2015 Nov 17;108(1). Em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26577528
