Resultados de um estudo de fase II financiado pelo National Cancer Institute (NCI) sugerem que a combinação de dois medicamentos orais experimentais, o inibidor de PARP olaparib e a droga anti-angiogênica cediranib são significativamente mais ativos contra o câncer de ovário recorrente, sensível à quimioterapia com platina ou relacionado a mutações nos genes BRCA do que o olaparib sozinho. A sobrevida livre de progressão foi de 17,7 meses com o tratamento combinado versus nove meses apenas com olaparib.
"A atividade significativa que vimos com a combinação sugere que esta poderia ser uma alternativa eficaz à quimioterapia padrão", afirmou o principal autor do estudo Joyce Liu, instrutor em oncologia médica no Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, Massachusetts. Em 2008 Liu recebeu o prêmio Jovem Investigados da Conquer Cancer Foundation, da ASCO. "Ao mesmo tempo, esta abordagem ainda não está pronta para uso clínico, pois nenhuma destas drogas está atualmente aprovada pelo FDA para ovário ou qualquer outro tipo de câncer. Precisamos também de ensaios clínicos adicionais para confirmar os resultados deste estudo e verificar como esta combinação se compara ao tratamento padrão", completou.
Este estudo é o primeiro a explorar a combinação de um inibidor de PARP e uma droga anti-angiogênica em um ensaio clínico de câncer de ovário. PARP é uma enzima envolvida em muitas funções da célula, incluindo a reparação de danos no DNA. A inibição de PARP pode causar a morte de células cancerosas. Drogas anti-angiogênicas bloqueiam o crescimento de vasos sanguíneos no tumor.
O estudo confirma estudos pré-clínicos que sugerem a sinergia entre olaparib e cediranib, indicando que eles trabalham juntos para tornar as duas drogas mais ativas. Dr. Liu e colegas desenharam o estudo para confirmar, em um ambiente clínico, que a combinação das duas drogas é mais ativa que o olaparib como droga única.
Cerca de 80% das mulheres com câncer de ovário seroso de alto grau experimentam uma recaída após a resposta inicial à quimioterapia. Quando o câncer volta, é mais difícil de tratar, porque se espalha para a pelve e abdômen, ou até mesmo para os pulmões. O tratamento padrão atual para o câncer de ovário recorrente é a quimioterapia, o que muitas vezes provoca efeitos colaterais significativos. Mesmo no cenário da resposta inicial, a resistência à quimioterapia eventualmente se desenvolve. Por isso, os investigadores têm explorado esquemas alternativos usando drogas-alvo, com o objetivo de superar a resistência ao tratamento.
Noventa mulheres com câncer de ovário seroso recorrente, sensível à platina (doença que responde ao tratamento com quimioterapia à base de platina), de alto grau ou BRCA mutado foram aleatoriamente designadas para tratamento com olaparib sozinho ou olaparib mais cediranib. As mulheres não tinham tratamento prévio com drogas anti-angiogênicas no cenário de recorrência do câncer de ovário ou inibidores de PARP.
As taxas de redução do tumor foram marcadamente maiores no braço de combinação do que no braço olaparib (80% versus 48%). Cinco pacientes no braço de combinação e dois pacientes no braço olaparib tiveram remissão completa. O tratamento combinado retardou substancialmente a progressão da doença, com uma sobrevida livre de progressão (SLP) de 17,7 meses, em comparação a nove meses para olaparib sozinho. Ensaios anteriores de quimioterapia padrão na configuração sensível à platina têm demonstrado tempo de sobrevida livre de progressão entre oito e 13 meses.
Embora alguns efeitos adversos ─ pressão alta, fadiga e diarréia ─ ocorram com maior frequência no braço da combinação, eles eram geralmente controláveis pela gestão de sintomas e redução da dose, se necessário.
Estudos anteriores sugeriram que os inibidores de PARP tendem a ter mais atividade em mulheres com câncer de ovário sensível à platina ou com mutações de BRCA em seus tumores. Uma análise exploratória a partir deste estudo sugere que o tratamento combinado parece ser também ativo em pacientes sem mutação BRCA conhecida. Dr. Liu observou que é razoável explorar se o tratamento de combinação também seria eficaz em mulheres com doença resistente à platina.
"A combinação de cediranib mais olaparib resultou numa taxa de resposta significativamente maior, embora à custa de uma maior toxicidade. É necessário mais acompanhamento para saber se essa resposta se traduz em ganhos de sobrevida", afirmou o especialista da ASCO Don S. Dizon. "No entanto, esta combinação representa uma opção de tratamento oral, uma combinação não baseada em quimioterapia para as mulheres com câncer de ovário seroso de alto grau ou com expressão de mutação BRCA e definitivamente merece um estudo mais aprofundado."
