Os resultados de um pequeno estudo prospectivo apresentado no 2015 Genitourinary Cancers Symposium sugerem que o status da variante slice do receptor de androgênio (ou AR-V7) não afeta significativamente a resposta à quimioterapia com taxanos em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm).
Os resultados do tratamento foram bastante semelhantes para os 17 pacientes com câncer de próstata AR-V7-positivo e 20 pacientes com doença AR-V7-negativo incluídos na análise. O oncologista Fabio A. B. Schutz, do Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes (COAEM), comentou o estudo com exclusividade para o Onconews.
“Os resultados sugerem que os pacientes com a presença do AR-V7 nas células tumorais circulantes (AR-V7 positivo) apresentam resposta significativa a taxanos. Estes resultados são de especial interesse visto que estudo anterior, também do mesmo grupo, observou que estes pacientes não apresentam resposta às novas terapias de manipulação hormonal enzalutamida ou abiraterona. Pela primeira vez está sendo discutido um teste que pode estratificar e selecionar melhor o tratamento para os pacientes com CPRCm”, afirma Schutz.
AR-V7 é uma forma truncada do receptor de androgênio (AR), que é detectada em cerca de um terço dos pacientes com câncer de próstata resistente à castração. Um estudo clínico recente de Antonarakis e colegas em CPRCm mostrou que homens que tinham AR-V7 em células tumorais circulantes foram resistentes às drogas hormonais enzalutamida e abiraterona. A pesquisa prévia em modelos de câncer de próstata em cobaias também relacionou o AR-V7 com a resistência à quimioterapia com taxanos. Este é o primeiro estudo clínico a explorar a associação entre o status AR-V7 e os resultados após o tratamento com taxanos (docetaxel ou cabazitaxel) em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.
Como a AR-V7 tem sido associada com a resistência à terapia hormonal, mas não à quimioterapia, os autores especularam que aos pacientes AR-V7-positivos deve provavelmente ser oferecida a quimioterapia em vez de terapia hormonal como tratamento inicial para CPRCm. Os pacientes que são-AR-V7 negativo, no entanto, podem escolher qualquer um dos regimes de forma segura.
"Precisamos urgentemente de marcadores para prever quais terapias serão eficazes ou não em pacientes com câncer de próstata avançado", disse o principal autor do estudo, Emmanuel Antonarakis, professor assistente de oncologia e urologia da Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, na Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, Md. “Em um futuro próximo, testar o AR-V7 pode ser extremamente valioso para orientar as decisões de tratamento para homens com doença hormônio-resistente", acrescentou.
Métodos e resultados
O status AR-V7 foi avaliado através de um exame de sangue experimental que mede o mRNAAR-V7 em células tumorais circulantes, avaliado em pacientes prospectivamente inscritos com CPRCm iniciados com docetaxel ou cabazitaxel. Dezessete dos 37 homens (46% por cento) que foram inscritos no estudo eram AR-V7 positivo.
Os pesquisadores procuraram associações entre o status AR-V7 e taxas de resposta do PSA (endpoint primário), sobrevida livre de progressão do PSA (PSA-SLP) e sobrevida livre de progressão clínica/radiográfica. Regressões multivariáveis foram realizadas para determinar o efeito independente do status do AR-V7 sobre os resultados clínicos.
37 pacientes tratados com taxanos foram inscritos, e 17 (45,9%) tiveram AR-V7 detectável. As respostas de PSA foram observadas, tanto em homens AR-V7 positivo como naqueles AR-V7 negativo (41% vs 65%, P = 0,19). “Esta taxa de resposta do PSA de 41% à terapia com taxanos é notável porque a taxa de resposta do PSA para abiraterona ou enzalutamida em pacientes AR-V7-positivo foi de 0% em estudo prévio”, afirmaram os autores.
A mediana de sobrevida livre de progressão do PSA foi comparável em homens AR-V7 positivo e negativo (4,5 vs 6,2 mo, HR 1,72, P = 0,32). Da mesma forma, a mediana de sobrevida livre de progressão foi comparável em homens AR-V7 positivo e AR-V7 negativo (5.1 vs 6,9 meses, HR 2,65, P = 0,11).
Depois de incorporar dados de um estudo prévio em 62 pacientes tratados com enzalutamida/abiraterona, observou-se que os resultados clínicos em homens AR-V7 positivo foram superiores com taxanos do que com abiraterona/enzalutamida, enquanto os resultados não diferiram por tipo de tratamento nos homens AR -V7 negativo.
A anormalidade AR-V7 ocorre com mais frequência entre os pacientes que se submeteram a várias linhas de terapias hormonais. Os cientistas acreditam que ela seja desencadeada por baixos níveis de testosterona e pode ser uma resposta adaptativa do câncer de manter a sinalização AR quando o AR normal é inibido.
Em conclusão, o estudo mostrou que a detecção do AR-V7 em células tumorais circulantes de homens com CPRCm não está associada com a resistência primária à quimioterapia com taxanos, e tais pacientes podem manter a sensibilidade a esses agentes. Além disso, em homens AR-V7 positivo, os taxanos parecem ser mais eficazes do que abiraterona/enzalutamida. AR-V7 pode representar um marcador de seleção de tratamento em CPRCm.
Segundo Schutz, a observação mais importante é de que pacientes AR-V7 positivo apresentam resposta significativa aos taxanos. Entretanto, o estudo não tem poder estatístico para comparar a eficácia dos taxanos em pacientes AR-V7 positivo versus negativo. “A despeito de não ter sido observada diferença estatística entre os grupos de pacientes (AR-V7 positivo e negativo), podemos observar que os resultados do tratamento com taxanos são numericamente pouco melhores nos pacientes AR-V7 negativo”, diz.
O especialista ressalta que algumas limitações importantes devem ser consideradas. Uma delas é o fato do estudo ser pequeno e preliminar, realizado em uma única instituição, e retrospectivo. “Adicionalmente, a metodologia utilizada para a detecção do AR-V7 não é padronizada, sendo atualmente realizada apenas nos laboratórios da Universidade Johns Hopkins. É importante que este resultado seja replicado e validado em uma população de pacientes maior, prospectiva e multi-institucional”, finaliza.
O estudo recebeu financiamento da Prostate Cancer Foundation.
Referência: Abstract 138 - AR splicevariant 7 (AR-V7) and response totaxanes in menwithmetastaticcastration-resistantprostatecancer (mCRPC)
