Jesus San Miguel (foto), professor de hematologia da Universidade de Navarra, em Pamplona, Espanha, apresentou no 57o Congresso anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), em Orlando, os resultados preliminares do estudo KEYNOTE-023, que avalia a segurança, tolerabilidade e eficácia de pembrolizumab em combinação com lenalidomida e dexametasona em baixa dose em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário.
O KEYNOTE-023 (NCT02036502) é um estudo de fase I, aberto, multicêntrico, não-randomizado, com pacientes de mieloma múltiplo que falharam a duas ou mais terapias anteriores, incluindo um inibidor do proteassoma e um imunomodulador. O estudo utiliza um desenho modificado 3 + 3 para determinar a dose seguido de confirmação da dose e expansão dos braços.
Durante a fase de determinação da dose, coortes de 3-6 pacientes foram inscritos para receber 2mg/kg de pembrolizumab a cada 2 semanas (Q2W) em combinação com 10mg ou 25mg de lenalidomida nos dias 1-21 e 40mg de dexametasona de baixa dose semanal, para ser repetido a cada 28 dias. Depois da identificação preliminar da dose máxima tolerada/dose máxima administrada, os pacientes adicionais foram inscritos em uma dose fixa de 200mg de pembrolizumab em combinação com lenalidomida e dexametasona na confirmação da dose e expansão dos braços.
O tratamento em estudo deve continuar por 24 meses ou até a confirmação da progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os endpoints primários são segurança e atividade antitumoral. A resposta é avaliada mensalmente, usando critérios IMWG 2006. Outros endpoints incluem a taxa de remissão completa, duração da resposta (DOR) e análises exploratórias de biomarcador.
Resultados
Até julho de 2015, um total de 34 pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário foram incluídos no estudo. Dados de 17 pacientes incluídos nas fases de determinação e confirmação de dose foram apresentados. Os dados completos de todos os pacientes atualmente incluídos no estudo serão apresentados na próxima reunião.
Na fase de determinação e confirmação de dose, 4 pacientes foram tratados com pembrolizumab 2mg/kg e 10mg lenalidomida e 13 pacientes foram tratados com pembrolizumab 2mg/kg ou uma dose fixa de 200mg e 25mg de lenalidomida.
Todos os pacientes foram tratados com dexametasona em baixa dose. A idade média foi de 60 anos (46-76), e 59% dos pacientes tinham doença estadio III. Os pacientes foram fortemente pré-tratados: 53% tinham ≥ 3 terapêuticas prévias, 41% tinham doença refratária a imunomoduladores, e 18% tinham doença refratária dupla.
Dezesseis pacientes (94%) experimentaram pelo menos um evento adverso de qualquer grau relacionado com o tratamento do estudo, e 10 pacientes (58%) experimentaram eventos adversos de graus 3/4 relacionados com o tratamento.
Não foi observada morte ou a suspensão do tratamento por toxicidade. Os eventos adversos relacionados com o tratamento mais frequentes foram trombocitopenia (47%), neutropenia (41%), fadiga (29%), e anemia, hiperglicemia, e espasmos musculares (23% cada).
Nenhuma toxicidade limitante de dose foi observada no coorte de lenalidomida 10 mg. No coorte lenalidomida 25mg, 3 pacientes (3/13) experimentaram uma toxicidade limitante da dose: neutropenia (graus 3 e grau 4), pneumonia infecciosa (grau 3), e síndroma de lise tumoral (grau 3) com hiperuricemia (grau 4). Todos os pacientes se recuperaram sem interrupção do tratamento. Com base nestes dados, a dose máxima tolerada/administrada foi definida como 200mg de pembrolizumab dose fixa em combinação com lenalidomida 25mg e dexametasona baixa dose de 40mg.
Com um acompanhamento médio de 287 dias (48-476), 13/17 pacientes responderam ao tratamento. A taxa de resposta objetiva foi 76%, com 4 pacientes alcançando uma resposta parcial muito boa e 9 pacientes atingindo resposta parcial. A taxa de resposta objetiva também foi observada em pacientes com doença refratária a imuno-moduladores e doença duplamente refratária.
Os resultados preliminares de KEYNOTE-023 indicam que o bloqueio do PD-1 com pembrolizumab em combinação com lenalidomida e dexametasona está associado a um perfil de segurança tolerável e atividade anti-mieloma promissora em pacientes intensamente com mieloma múltiplo recidivado/refratário intensamente pré-tratados.
