O anti PD-1 nivolumab prolonga significativamente a sobrevida em pacientes com câncer renal avançado, cuja doença tenha progredido após o tratamento inicial. É o que mostram os dados do estudo Checkmate 025 apresentados sábado, 26 de setembro, na Sessão Presidencial do Congresso Europeu de Câncer 2015. Os resultados foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine [1].
O ensaio clínico de fase III CheckMate025 comparou nivolumab com o tratamento padrão, everolimus, em pacientes com carcinoma renal de células claras. O estudo foi o primeiro a mostrar uma melhora na sobrevida global desses pacientes para qualquer droga inibidora de checkpoint imunológico - terapias que têm como alvo moléculas que desempenham um papel importante na capacidade do sistema imunológico de reconhecer e atacar tumores.
O nivolumab bloqueia a interação entre o PD-1 e o PD-L1. No entanto, o benefício de sobrevida foi observado independente da extensão da expressão de PD-L1 nos tumores.
"CheckMate 025 é o primeiro e único estudo em que a imunoterapia com um inibidor de checkpoint imunológico, utilizado após falha do tratamento prévio, demonstrou benefício na sobrevida global em pacientes com câncer renal avançado para os quais as opções de tratamento atuais são limitadas”, afirmou Padmanee Sharma, Diretor Científico da Plataforma de Imunoterapia e professor dos departamentos de Oncologia Médica Geniturinária e Imunologia do MD Anderson Cancer Center, EUA.
A análise mostrou que os pacientes que receberam nivolumab tiveram uma mediana de sobrevida global de 25 meses, em comparação com 19,6 meses para o everolimus.
"Importante ressaltar que os dados desta análise mostram que uma maior proporção de pacientes teve redução dos tumores em resposta ao nivolumab do que com o everolimus. A taxa de resposta objetiva foi de 25% para nivolumab contra 5,4% para o everolimus; a taxa de resposta parcial foi de 24,1% versus 4,9%, e a taxa de resposta completa foi de 1% versus 0,5%, respectivamente.
"É emocionante ver os resultados deste estudo, que são clinicamente significativos e podem alterar o tratamento de pacientes com câncer renal avançado, cuja doença tenha progredido após tratamento prévio. Embora não possamos especular neste momento sobre quando o nivolumab pode entrar na clínica, esperamos que este estudo leve rapidamente à sua aprovação como padrão de tratamento para esses pacientes", disse Sharma.
Métodos e resultados
O estudo internacional de fase III CheckMate 025 recrutou 821 pacientes com câncer renal de células claras avançado previamente tratados, selecionados entre outubro de 2012 e março 2014 [2]. Os participantes foram randomizados para receber 3 mg/kg de nivolumab via intravenosa a cada duas semanas ou um comprimido de 10 mg de everolimus via oral uma vez por dia. Eles foram acompanhados por um período mínimo de 15 meses e o cut-off para a análise apresentada no ECC2015 foi junho de 2015, quando 17% dos pacientes que receberam nivolumab e 7% dos pacientes que receberam everolimus permaneceram no tratamento. Mortes tinham ocorrido entre 45% dos pacientes com nivolumab e 54% dos doentes tratados com everolimus, e o risco de morte por qualquer causa foi 27% menor entre os pacientes com nivolumab.
Houve menos eventos adversos graves (graus 3-4) entre os pacientes tratados com nivolumab: 19% em comparação com 37% entre os pacientes tratados com everolimus. Os efeitos colaterais mais comuns foram fadiga (33%), náusea (14%) e prurido grave (14%) para nivolumab; e fadiga (34%), inflamação da membrana mucosa da boca (30%) e anemia (24%) para everolimus. Não houve mortes relacionadas com o tratamento para nivolumab, enquanto dois pacientes que receberam everolimus foram a óbito.
O ensaio foi interrompido precocemente em julho de 2015, quando se evidenciou ganho de sobrevida global superior entre os pacientes tratados com nivolumab. Aos pacientes foi oferecida a oportunidade de continuar com o tratamento com nivolumab ou, para aqueles com everolimus, mudar para nivolumab.
"Carcinoma de células renais é o tipo mais comum de câncer de rim em adultos, com 338 mil novos casos e mais de 100 mil mortes no mundo a cada ano. Globalmente, a taxa de sobrevida em cinco anos para pacientes diagnosticados com câncer renal avançado é de 12,1%, e tratamentos mais eficazes são desesperadamente necessários para esses pacientes", afirmou Sharma.
O especialista acrescentou que a constatação de que a sobrevida global foi maior entre os pacientes tratados com nivolumab, independentemente da expressão PD-L1, sugere que a expressão de PD-L1 não deve ser utilizada para determinar quais pacientes podem responder à terapia e se deve ou não ser oferecida a eles.
"PD-L1 é um biomarcador dinâmico que muda ao longo do tempo como resultado da evolução das respostas imunológicas. Portanto, não é surpreendente que o PD-L1 medido em amostras de tumor antes do tratamento não tenha capturado a verdadeira expressão de PD-L1 e como ela pode se correlacionar com a resposta ao tratamento. Seria de se esperar que as amostras de tumor colhidas enquanto os doentes estavam em tratamento, ao contrário do pré-tratamento, poderiam indicar que a expressão de PD-L1, assim como outros marcadores da resposta imune, têm uma correlação com a resposta ao tratamento", concluiu.
Peter Naredi, co-presidente científico do Congresso, comemorou os resultados. “Na mesma Sessão Presidencial, dois estudos randomizados de fase III practice-changing foram apresentados. Para pacientes com câncer renal avançado que progrediram ao tratamento anterior, nós agora temos duas opções de tratamento inovadoras, com diferentes mecanismos de ação ", concluiu. O segundo estudo mencionado pelo especialista é o METEOR, outro late-breaking abstract em câncer renal de células claras avançado apresentado na Sessão Presidencial pelo professor Toni Choueiri, que comparou cabozantinib com everolimus.
O estudo CheckMate 025 foi financiado pela Bristol-Myers Squibb.
Abstract no: LBA 3. “CheckMate 025: a randomised, open-label, phase III study of nivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) in advanced renal cell carcinoma (RCC)”.
[1] “Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma”, by Robert Motzer et al. doi: 10.1056/NEJMoa1510665. Published online: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1510665
[2] The following countries recruited patients to the trial: Austria, Belgium, France, Germany, Italy, Poland, Spain, UK, Czech Republic, Denmark, Finland, Sweden, Greece, Romania, Norway, Russia, USA, Canada, Brazil, Argentina, Japan and Australia.
