Onconews - Redução ou interrupção do tratamento da LMC

ASH_Sangue_NET_OK_2.jpgDois estudos apresentados em sessão oral na segunda-feira, 5 de dezembro, durante a ASH 2016, avaliam a segurança e os benefícios de reduzir a dose ou interromper o uso dos inibidores de tirosina quinase (TKI) no controle da leucemia mieloide crônica (LMC).

Os TKIs, incluindo imatinib, nilotinib e dasatinib, são extremamente eficazes no controle da LMC, e alguns pacientes procuram evitar os efeitos secundários das drogas e diminuir os custos do tratamento reduzindo a dose ou descontinuando completamente seu uso após atingir remissão estável.
 
Atualmente, a maioria dos pacientes que conseguem remissão com terapia de TKI é aconselhada a continuar o tratamento indefinidamente, mas ainda não está claro se a terapia continuada é necessária para todos os pacientes. Os efeitos secundários comuns incluem cólicas, retenção de líquidos, excesso de fluído em torno dos pulmões, erupções cutâneas, náuseas, vômitos, diarreia, danos ao coração e fadiga, além de riscos ao feto em casos de gravidez.
 
Estudo EURO-SKI
 
No estudo Euro-Ski (abstr 787), um dos maiores já realizados para avaliar a segurança de interromper a terapia com TKI, pacientes com LMC em fase crônica sem falha prévia, tratados com imatinib, nilotinib ou dasatinib, em resposta molecular profunda (BCR-ABL <0,01% na escala internacional, MR4) interromperam o tratamento com TKI por pelo menos um ano. A recorrência molecular (MR) foi definida pela perda da resposta molecular principal (MMR, BCR-ABL <0.1% IS).
 
Entre junho de 2012 e dezembro de 2014, 821 pacientes com LMC em fase crônica foram incluídos. 750 pacientes tinham dados moleculares avaliáveis ​​(padronização europeia de acordo com Cross et al, Leukemia 2012) para a estimativa de sobrevida livre de recorrência molecular (MRFS).
 
Destes pacientes, 348 perderam a resposta molecular principal (MMR) e 5 morreram em remissão. A sobrevida livre de recorrência molecular foi de 62% (95% CI: 59% - 67%) aos 6 meses, 56% (CI: 52% - 59%) aos 12 meses e 52% (CI: 48% - 56%) aos 24 meses na base "Intent to treat". No momento da avaliação a maioria dos pacientes recuperou a resposta molecular profunda (DMR), e não foi observada progressão para a fase avançada da doença.
 
A duração do tratamento com imatinib e duração MR4 antes da interrupção foi significativamente (p <0,001) correlacionada com o status MMR aos 6 meses. O odds ratio para a duração do tratamento foi de 1,16 (95% CI: 1,08-1,25), ou seja, um ano adicional de tratamento aumenta a probabilidade de permanecer em MMR aos 6 meses em 16%. A sobrevida livre de recidiva molecular aos 6 meses foi de 65,5% para o tratamento com imatinib > 5,8 anos e de 42,6% para o tratamento ≤ 5,8 anos.
 
"O estudo incluiu um grande número de pacientes, e acreditamos que os resultados podem ajudar a informar futuras recomendações de orientação para o uso de TKI", disse o autor principal do estudo, Francois-Xavier Mahon, do Bergonie Cancer Center da Universidade de Bordeaux, França.

Segundo Nelson 
Hamerschlak, hematologista do Hospital Israelita Albert Einstein, parar ou não a terapia alvo sempre foi uma grande dúvida. "Este estudo com seguimento de pacientes com resposta molecular < 4 logs por mais de três anos mostrou que 50% dos pacientes se mantiveram em remissão após a suspensão do imatinibe. Isto traz uma possibilidade de que alguns casos selecionados possam parar o tratamento", afirmou.
 
O estudo foi apoiado pelo European Leukemia Net (ELN) e parcialmente financiado pelo Instituto Nacional Francês de Câncer. Está registrado em ClinicalTrials.gov: NCT01596114.
 
Estudo DESTINY
 
Geralmente, estudos de redução de dose ou interrupção de TKI são restritos a pacientes em MR4 estável, isto é, cuja razão BCR-ABL/ABL é consistentemente inferior a 0,01%. Embora existam relatos de cessação do tratamento bem-sucedidas durante alguns meses em doentes com MR3 estável (BCR-ABL<0,1%, resposta molecular principal) mas não MR4, esses pacientes não tinham sido acompanhados formalmente em um ensaio.
 
Conduzido por pesquisadores da Universidade de Liverpool, no Reino Unido, o estudo DESTINY (abstr 938) incluiu pacientes com um nível estável de remissão molecular MR3 – descrito por pesquisadores como "bom, mas não perfeito”. Os resultados sugerem que uma gama mais ampla de pacientes, e não somente aqueles com resposta molecular profunda, podem se beneficiar com segurança da redução da dose de TKI.
 
No estudo, os pacientes com pelo menos MR3 estável (no padrão internacional) inicialmente diminuíram o seu TKI para metade da dose padrão durante 12 meses, e depois interromperam completamente o tratamento.
 
Os principais requisitos de entrada incluíram a primeira fase crônica da LMC; receber o mesmo TKI desde o diagnóstico (exceto que um switch fosse permitido por intolerância ao medicamento inicial); estar em TKI por pelo menos 3 anos; todos os testes de PCR nos últimos 12 meses terem avaliado, pelo menos, MR3 (mínimo de 3 testes, cada um com >10.000 transcrições de controle ABL). O monitoramento central foi realizado mensalmente. A recorrência molecular foi definida como perda de MR3 (> 0,1%) em duas amostras consecutivas, o que provocou a retomada da dose completa do seu TKI de entrada.
 
Métodos e resultados
 
Entre dezembro de 2013 e abril de 2015, 174 pacientes (homens 98, mulheres 76) foram recrutados em 20 centros do Reino Unido. No início do estudo, 148 pacientes estavam recebendo imatinibe, 16 nilotinibe e 10 dasatinibe.
 
Dos 174 participantes, a grande maioria (93%) não mostrou evidência de recidiva de leucemia um ano após o corte da sua dose de TKI, e muitos relataram uma diminuição significativa nos efeitos colaterais associados aos inibidores de tirosina-quinase nos primeiros três meses. Apenas 12 participantes mostraram sinais de recorrência de leucemia, e todos recuperaram o nível de remissão de MR3 ou melhor quatro meses após retomar a dose completa.
 
A recorrência molecular foi menor nos pacientes com MR4 estável à entrada (3 de 125 pacientes, 2,4%) do que naqueles com MR3, mas não MR4 (9 de 49 pacientes, 18,4%) (p <0,001). O tempo médio para a recidiva foi mais curto no grupo MR3 sustentado do que naqueles com MR4 sustentado à entrada (4,4 meses versus 8,7 meses). A probabilidade de recorrência molecular no descalonamento não foi relacionada à idade, sexo, performance status, TKI anterior (imatinib vs segunda geração) ou à duração da terapia com TKI (média de 7 anos no total).
 
Os autores concluíram que em pacientes de LMC com MR3 estável ou melhor, a diminuição do tratamento com TKI para metade da dose padrão parece segura e está associada com uma melhoria dos efeitos secundários relacionados à terapia. "Essas descobertas podem indicar que alguns pacientes estão sendo desnecessariamente overtreated", disse a autora do estudo Mhairi Copland, do Instituto de Ciências do Câncer da Universidade de Glasgow, Reino Unido. "A outra implicação importante é que os pacientes não precisam ter níveis extremamente baixos de leucemia em testes muito sensíveis para tentar reduzir com segurança a sua dose de TKI", afirmou.
 
O estudo recebeu financiamento da Universidade de Newcastle e do U.K.-Based Blood Cancer Charity Bloodwise.
 
Referências: 787 - Cessation of Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Deep Molecular Response: Results of the Euro-Ski Trial

938 Chronic Myeloid Leukaemia Patients with Stable Molecular Responses (at least MR3) May Safely Decrease the Dose of Their Tyrosine Kinase Inhibitor: Data from the British Destiny (De-Escalation and Stopping Therapy com Imatinib, Nilotinib ou sprYcel) Study