Estudo de fase 1b apresentado sábado, 3 de dezembro, na ASH 2016, demonstrou que a terapia-alvo vadastuximab talirina (33A) é segura quando utilizada em combinação com o tratamento quimioterápico padrão para pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recém-diagnosticados. Os resultados foram apresentados por Harry Erba, da Universidade do Alabama.
O tratamento padrão para pacientes com menos de 65 anos com LMA recém-diagnosticado consiste em uma infusão contínua de citarabina durante sete dias mais infusão de uma antraciclina por três dias (chamado 7+3). Embora uma elevada porcentagem de pacientes atinja uma resposta completa inicial por critérios morfológicos, alguns necessitam de uma 2ª indução, e um número significativo é resistente ao tratamento ou alcança uma resposta completa morfológica, mas com citometria de fluxo ou evidência molecular de doença residual mínima (MRD).
Vadastuximab talirina (33A) é um anticorpo-conjugado dirigido ao CD33, um antígeno de superfície celular expresso em aproximadamente 90% dos casos de LMA, representando um alvo terapêutico promissor independentemente da heterogeneidade genética ou mutacional. O objetivo é complementar a quimioterapia padrão para reduzir a necessidade de múltiplas sessões, resultar em remissões mais profundas (MRD negativo), diminuir as taxas de recidiva e melhorar a sobrevida global.
Métodos e resultados
O estudo de fase 1b avaliou a segurança e a atividade de doses crescentes de 33A em combinação com a terapia de indução 7+3 (citarabina 100 mg/m2 e daunorrubicina 60 mg/m2) em pacientes com LMA e ECOG 0-1. Foram tratados 42 pacientes (36% homens) com uma média de idade de 45,5 anos (intervalo, 18-65).
33A foi administrado nos dias 1 e 4 concomitantemente ao tratamento padrão, com 10+10 (n=4) e 20+10 (n=38) mcg/kg. A maioria dos pacientes apresentava risco citogenético intermediário (40%) ou adverso (43%) segundo critérios do Medical Research Council (MRC) e 17% dos pacientes apresentavam LMA secundária. As avaliações de resposta ocorrem nos dias 15 e 28; a avaliação de resposta do investigador foi realizada por critérios IWG (Cheson 2003).
Dos 40 pacientes com eficácia avaliável, as melhores respostas incluem 24 remissões completas (CR, 60%), 7 remissões com a recuperação incompleta da contagem de sangue (Cri, 18%) e 4 estados morfológicos sem leucemia (10%) com taxa CR+CRi (CRc) de 78%; 94% das respostas CR ou CRi ocorreram com 1 ciclo de terapia de indução.
Vinte e três dos 31 (74%) pacientes que atingiram CR ou CRi atingiram o status negativo de MRD. A mediana de sobrevida global ainda não foi atingida; 36 pacientes estavam vivos no momento deste corte de dados com 6 pacientes (14%) ainda em tratamento. Os dados farmacocinéticos demonstram rápida eliminação do 33A.
Eventos adversos
De acordo com os pesquisadores, os pacientes não mostraram evidência de aumento da toxicidade ou mortalidade, e as taxas de efeitos adversos foram semelhantes ao que seria esperado com a quimioterapia isolada.
Três DLTs (falta de recuperação das plaquetas [25K] e/ou ANC [500] no dia 42) ocorreram com o nível de dose de 20+10 mcg/kg, que foi determinado como a dose máxima tolerada (MTD) de 33A em combinação com 7+3.
Nenhum evento adverso não-hematológico relacionado com o tratamento ≥ grau 3 foi relatado em >15% dos pacientes; eventos adversos não-hematológicos de graus 1 ou 2 que ocorreram em >15% dos pacientes foram náuseas (55%), diarreia (33%), constipação (31%), diminuição do apetite (19%), fadiga (19%) e vômitos (17%); não ocorreram reações relacionadas com a infusão.
Não foi observada doença veno-oclusiva (VOD) ou hepatotoxicidade significativa. As taxas de mortalidade em 30 e 60 dias foram 0% e 7%, respectivamente.
"Podemos oferecer vadastuximab talirina em combinação com quimioterapia com segurança", afirmou o principal autor do estudo, Harry Erba. "A próxima questão a estudar é se há melhora da sobrevida livre de doença no longo prazo. Há muitas razões para acreditar que essa investigação terá resultados positivos", acrescentou.
O estudo foi financiado pela Seattle Genetics e está registrado em ClinicalTrials.Gov: NCT02326584.
Referência: 211 A Phase 1b Study of Vadastuximab Talirine in Combination with 7+3 Induction Therapy for Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML)
