O uso de ipilimumabe como terapia adjuvante melhora significativamente a sobrevida global em pacientes com melanoma de alto risco estadio III, de acordo com o estudo de fase III EORTC 180711, apresentado dia 8 de outubro durante a Sessão Presidencial do Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia (ESMO 2016), em Copenhague, Dinamarca. Os resultados foram apresentados pelo oncologista Alexander Eggermont (foto), principal autor do trabalho e diretor-geral do Instituto Gustave Roussy, em Villejuif, França.
"O anti CTLA-4 ipilimumabe foi aprovado em 2011 para o tratamento de primeira linha de melanoma avançado nos EUA e Europa. A pergunta seguinte era a sua utilidade no cenário adjuvante” disse Eggermont.
O estudo de fase III EORTC 18071 (NCT00636168) avaliou ipilimumabe como terapia adjuvante para pacientes com melanoma de alto risco estadio III. Entre 2008 e 2011, 951 pacientes foram randomizados para receber ipilimumabe ou placebo. Interferon não foi usado como comparação porque não é utilizado rotineiramente nem aceito como padrão de cuidado na Europa.
Conforme relatado em 2015, o estudo atingiu seu endpoint primário após um seguimento médio de 2,3 anos, com ipilimumabe melhorando significativamente a sobrevida livre de recorrência (Eggermont et al, Lancet Oncol, 2015).2 A droga foi posteriormente aprovada pelo FDA como terapia adjuvante para o melanoma estadio III.
Durante a ESMO foram apresentados os resultados do impacto do ipilimumabe na sobrevida global e sobrevida livre de metástases à distância (endpoints secundários) com uma mediana de 5,3 anos de acompanhamento, além da atualização do endpoint primário de sobrevida livre de recorrência.
Foram incluídos no estudo pacientes ≥18 anos de idade que foram submetidos à ressecção completa do melanoma cutâneo estadio III (excluindo metástases linfonodais ≤1 mm ou metástases em trânsito isoladas.
951 pacientes (20%/44%/36% com estadios IIIA/IIIB/IIIC, 42% ulcerado primário e 58% de comprometimento linfonodal macroscópico) foram randomizados, estratificados por estadio e região, 1:1 para IPI 10 mg/kg (n=475) ou placebo (n=476) Q3W por 4 doses, depois a cada 3 meses por 3 anos até a conclusão, recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.
Resultados
No seguimento médio de 5,3 anos, ipilimumabe demonstrou uma melhoria estatística e clinicamente significativa na sobrevida global em comparação com placebo (HR=0,72,p = 0,001) ou seja, redução do risco de morte de 28%. Houve consistência em todos os endpoints com hazard ratios de 0,76 para sobrevida livre de recorrência e sobrevida livre de metástases à distância (p <0,001 e p = 0,002). Em termos absolutos, a taxa de sobrevida global em cinco anos foi 11% superior no braço ipilimumabe (65%) em relação ao grupo placebo (54%).
| Sobrevida livre de recorrência | Sobrevida livre de metástases à distância | Sobrevida global | ||||
| IPI | PBO | IPI | PBO | IPI | PBO | |
| No. Events | 264 | 323 | 227 | 279 | 162 | 214 |
| Taxas em 5 anos | 40.8% | 30.3% | 48.3% | 38.9% | 65.4% | 54.4% |
| Mediana (meses) | 27.6 | 17.1 | 48.3 | 27.5 | 86.6 | NR |
| HR (CI)† | 0.76 (0.64-0.89)* | 0.76 (0.64-0.92)** | 0.72 (0.58-0.88)*** | |||
| Log-rank p-value† | 0.0008 | 0.002 | 0.001 | |||
IC: intervalo de confiança, * 95%, ** 95,8% ou *** 95,1%; NR: não atingido; † estratificada por estadio
"A terapia adjuvante com ipilimumabe traz uma melhora significativa da sobrevida global e tem uma relação risco-benefício favorável. Ele representa claramente uma importante opção de tratamento para pacientes com melanoma estadio III", afirmou Eggermont.
Segundo Olivier Michielin, chefe da Oncologia Analítica Personalizada, CHUV, em Lausanne, Suíça, esta foi a primeira tentativa de usar o bloqueio do checkpoint no cenário adjuvante de melanoma. "Este estudo representa um marco importante no tratamento do melanoma. Os resultados abrem a porta para outros estudos baseados em bloqueio do checkpoint imunológico para tentar melhorar as taxas de cura no tratamento adjuvante do melanoma, bem como em outros tipos de doenças. Estamos atualmente esperando os resultados de vários estudos, incluindo o EORTC 1325, que está investigando pembrolizumabe em comparação com placebo no cenário adjuvante”, afirmou.
"Esta foi também uma importante descoberta científica. O ipilimumabe funciona estimulando o sistema imunológico contra antígenos tumorais. No cenário adjuvante há doença residual microscópica e, até agora, não ficou claro se havia uma quantidade suficiente de antígenos para desencadear uma resposta", acrescentou Michielin.
Eventos adversos
O ipilimumabe é conhecido pelos eventos adversos imuno-relacionados. Entre os pacientes que começaram com ipilimumabe (n=471) ou placebo (n=474), 54,1% (IPI) e 26,2% (PBO) experimentaram eventos adversos de graus 3/4, consistente com relatórios anteriores.Em 5,3 anos, não houve toxicidades adicionais ou mortes desde o relatório inicial aos 2,3 anos.
Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de graus 3/4 mais comuns nos pacientes do braço IPI foram problemas gastrointestinais (16,1%), hepáticos (10,8%) e endócrinos (7,9%). 251 (53,3%) pacientes descontinuaram o tratamento com ipilimumabe; e 5 (1,1%) morreram devido a eventos adversos relacionados com o tratamento com ipilimumabe.
Os EAs foram manejados por algoritmos estabelecidos e geralmente resolvidos entre 4 a 8 semanas. Eventos adversos endócrinos levaram muito mais tempo para serem resolvidos ou exigiram terapias de reposição hormonal permanentes.
"Os riscos e benefícios desta opção devem agora ser debatidos com os nossos pacientes. A toxicidade não é negligenciável e os pacientes precisam estar cientes do perfil de efeitos adversos. O regime de 10 mg/kg utilizado no estudo é associado com potenciais toxicidades graves e deve ser reservado para os centros experientes", concluiu Olivier Michielin.
O estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb.
Referências:
1 Abstract LBA2_PR – Ipilimumab (IPI) vs placebo (PBO) after complete resection of stage III melanoma: final overall survival results the EORTC 18071 randomized, double-blind, phase 3 trial
2 Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(5):522–530. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70122-1.
