Os achados de um estudo prospectivo de fase II sugerem que o tratamento com cabozantinibe confere benefício clínico em pacientes com tumores neuroendócrinos progressivos e bem diferenciados (NETs), que historicamente são difíceis de tratar devido à sua natureza quimiorresistente.
A terapia com um único agente diminuiu ou manteve a doença sob controle em pelo menos 78% dos pacientes e proporcionou um controle duradouro da doença. O estudo foi apresentado no 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium, em San Francisco, dia 20 de janeiro.
O cabozantinibe, um inibidor de pequenas moléculas que tem como alvo vários receptores de tirosina quinase incluindo VEGFR, MET, AXL e RET, já é uma opção de tratamento estabelecida no carcinoma de células renais e carcinoma medular da tireoide. Os pesquisadores investigaram se o cabozantinibe também poderia ser eficaz no manejo dos NETs com base em várias linhas de evidência, sugerindo que o agente pode conferir a inibição dupla de VEGF-MET para interromper o crescimento da doença.
O estudo de fase II incluiu 61 pacientes com NET progressivo, bem diferenciado, grau 1 ou 2 não resecável ou metastático. Os pacientes foram divididos em duas coortes: NET carcinoide (41 pacientes) e NET pancreáticas (20 pacientes).
Todos os pacientes receberam 60 mg/dia de cabozantinibe oral no início do estudo, embora a redução da dose fosse comum. Os participantes do estudo completaram uma mediana de nove ciclos de tratamento, com 87% terminando pelo menos um ciclo e 82% terminando pelo menos dois ciclos.
Notavelmente, 81% dos 53 pacientes que completaram mais de um ciclo de tratamento necessitaram de uma diminuição da dose para 20 ou 40 mg de cabozantinibe uma vez ao dia.
Apesar da diminuição da dosagem, o cabozantinibe ainda se mostrou ativo. Entre os 20 pacientes com NET pancreático, o agente produziu uma taxa de resposta objetiva de 15% (todas as respostas parciais), apesar dos pacientes terem recebido uma mediana de três tratamentos prévios, incluindo sunitinibe, everolimus e temozolomida. Quando se considerou uma taxa de doença estável de 75%, a taxa de benefício clínico com cabozantinibe foi de 90% entre os portadores de doença pancreática.
Achados semelhantes surgiram entre os 41 pacientes com tumores carcinóides. Embora estes pacientes tivessem sido menos intensamente pré-tratados, tendo recebido uma mediana de apenas uma terapia prévia, a taxa de resposta objetiva foi de 15% (todas as respostas parciais) e a taxa de benefício clínico foi de 78% após considerar indivíduos com doença estável.
Com base numa duração mediana de seguimento de 23,3 meses, a mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) foi 21,8 meses em doentes com NET pancreático e 31,4 meses em doentes com NET carcinoides. Segundo a primeira autora do estudo, Jennifer Chan, do Dana-Farber Cancer Institute, esses valores são encorajadores no contexto de dados históricos de SLP para outros inibidores de tirosina quinase que foram estudados em NETs, que produziram valores de SLP na ordem de 8 a 16 meses.
As toxicidades do cabozantinibe foram em grande parte consistentes com observações de outras configurações de doença e tipicamente de gravidade leve ou moderada. Os eventos adversos de graus 3/4 mais comuns relacionados com o tratamento incluíram hipertensão (13%), hipofosfatemia (11%) e diarréia (10%).
"É importante confirmar a atividade do cabozantinibe nesses tumores em um estudo randomizado de fase III", concluiu Chan.
Abstract 228: Phase II trial of cabozantinib in patients with carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors (pNET). - Chan, Jennifer et al. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 228)
