Apresentados na ASH 2017, os resultados preliminares do estudo Bloodwise TAP CLARITY demonstraram que a combinação de ibrutinibe + venetoclax alcançou altas taxas de resposta global, remissão completa e erradicação de doença residual mínima (do inglês, MRD) na leucemia linfocítica crônica recidivada/ refratária. Os resultados foram apresentados por Peter Hillmen (foto), professor de hematologia experimental no Leeds Institute of Cancer and Pathology, no Reino Unido.
Um dos principais objetivos do tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC) é erradicar a doença residual mínima detectável (MRD), que está associada a melhores resultados, independentemente do tratamento utilizado. A proliferação mediada por antígenos e a sobrevida mediada por Bcl-2 são fundamentais para a patogênese da LLC.
Tanto ibrutinibe quanto venetoclax são aprovados como agentes únicos para LLC. Ibrutinibe é um inibidor oral de BTK que afeta a proliferação induzida pelo antígeno e a adesão/migração celular, enquanto venetoclax é um inibidor oral do Bcl-2 altamente seletivo, que afeta a sobrevida das células de LLC. Ibrutinibe leva a uma resposta nodal rápida com a redistribuição da LLC para o sangue periférico, ao passo que venetoclax leva à depleção de células de LLC a níveis indetectáveis em alguns pacientes. Ibrutinibe leva à redução de moléculas anti-apoptóticas como o MCL1, teoricamente potencializando o efeito de venetoclax.
Métodos
O estudo CLARITY (ISCRTN13751862) avaliou a segurança e eficácia de ibrutine combinado com venetoclax em pacientes com LLC recidivado/refratário. Um total de 50 pacientes com LLC que recidivaram no período de até 3 anos após o tratamento com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) ou bendamustina e rituximabe (BR), ou que apresentaram deleção do 17p e falharam a pelo menos uma linha de terapia foram recrutados. Após 8 semanas de monoterapia com IBR (420mg/dia), venetoclax foi adicionado primeiro em uma dose de 10mg/dia com escaladas semanais para 20mg, 50mg, 100mg, 200mg até uma dose final de 400mg/dia.
O endpoint final foi a erradicação MRD (definida como <1 célula LLC em 104 avaliada por fluxo de 8 cores) na medula após 12 meses de IBR + VEN. Os endpoints secundários foram erradicação MRD da medula após 6 e 24 meses de IBR + VEN, bem como segurança. Os eventos de segurança críticos foram a incidência de TLS laboratoriais e clínicos. Todos os pacientes receberam agentes profiláticos de redução de ácido úrico pelo menos 72 horas antes do início de venetoclax.
Ao longo dos primeiros 3 meses de terapia combinada, o nível de LLC no sangue periférico foi monitorado semanalmente durante a escalada de venetoclax e mensalmente após a estabilização da dose. Os pesquisadores relataram o endpoint secundário de resposta após 6 meses de IBR + VEN.
Resultados
Cinquenta (50) pacientes foram inscritos entre maio de 2016 e julho de 2017. O número médio de terapias anteriores foi 2 (intervalo: 1-6), incluindo FCR ou BR em 44/47 (94%). 9/45 (20%) com deleção 17p, 12/45 (27%) deleção 11q, e 36/47 (77%) possuíam genes VH não mutados. Até à data, 41 pacientes completaram a escalada da dose de venetoclax combinada com ibrutine, bendamustina e rituximabe (IBR). Dois eventos bioquímicos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados - um com aumento de creatinina e fosfato; outro com aumento isolado de fosfato (que não atende a definição de SLT).
A dose de venetoclax foi interrompida até as anormalidades bioquímicas serem resolvidas e os pacientes posteriormente escalaram para 400 mg/dia de venetoclax, sem novos eventos de SLTl. Foram relatados 22 eventos adversos severos (SAEs) e 43 eventos adversos (AEs) de graus 3 ou 4, incluindo cinco infecções e 19 episódios de neutropenia. Todos os SAEs foram resolvidos com o manejo adequado e todos os pacientes permaneceram em tratamento. Não houve nenhum evento fatal. 25 pacientes apresentaram resposta [taxa de resposta global de 100%]) e 15/25 (60%) alcançaram remissão completa (CR).
Após 6 meses de IBR + VEN 21/25 pacientes (84%) não apresentavam evidência morfológica de LLC na biopsia da medula, 19/25 (76%) possuíam menos de 1% de células de LLC na medula e 7/25 (28%) alcançaram remissão MRD negativa (<10-4). Os pacientes continuarão com IBR + VEN pelo mesmo período necessário para alcançar a negatividade MRD (ou seja, pacientes que são MRD negativos após 6 meses com IBR + VEN irão interromper ambos os medicamentos após 12 meses).
Os autores concluíram que a combinação de ibrutinibe e venetoclax é bem tolerada no LLC recidivado e refratário, com apenas dois entre 41 pacientes experimentando síndrome de lise tumoral bioquímicos até à data da análise. Todos os 25 pacientes que alcançaram resposta inicial aos 6 meses de IBR + VEN mantiveram resposta prolongada, com destaque para a taxa de resposta completa (60%) e de remissão (28%). Esses resultados preliminares sugerem uma potente sinergia entre as duas terapias-alvo.
Com base nos resultados do CLARITY, Hillmen lidera um ensaio randomizado controlado de fase III, o FLAIR, para comparar a combinação ibrutinibe + venetoclax com ibrutinibe isolado e com um regime combinado de três quimioterapias em pacientes com LLC sem tratamento prévio.
O estudo foi financiado pela Bloodwise, instituição para câncer hematológico do Reino Unido; Pharmacyclics e AbbVie.
Referência: 428 - Peter Hillmen et al. Initial Results of Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed, Refractory CLL (Bloodwise TAP CLARITY Study): High Rates of Overall Response, Complete Remission and MRD Eradication after 6 Months of Combination Therapy - Program: Oral and Poster Abstracts - Sunday, December 10, 2017: 12:15 PM
