A superioridade da terapia tripla baseada em docetaxel em relação ao padrão de cuidados em pacientes com câncer esôfago-gástrico ressecável foi confirmada nos resultados do estudo FLOT4 apresentados no Congresso ESMO 2017, em Madri1. Pela primeira vez, os pesquisadores apresentaram resultados das análises multivariadas, de subgrupos e de sensibilidade, e o efeito relativo de FLOT (5-FU, leucovorin, oxaliplatina e docetaxel) foi observado em todos os subgrupos. Os oncologistas Gabriel Prolla e Rachel Riechelmann, membros do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), comentam os resultados.
A sobrevida global em cinco anos no câncer esôfago-gástrico é de cerca de 25% com cirurgia, aumentada para 36% adicionando um regime perioperatório de epirrubicina, cisplatina e fluorouracil infundido (ECF)2. Estudos de Fase II mostraram taxas de resposta patológica encorajadoras com FLOT.
Métodos e resultados
O estudo de fase III FLOT4 randomizou 716 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica ressecável estágios ≥cT2 e/ou cN+ para 3 ciclos de três semanas pré-operatórios e 3 ciclos pós-operatórios de ECF/ECX (epirrubicina 50 mg/m2 iv, cisplatina 60 mg/m2 iv, ambos no dia 1, e 5-FU 200 mg/m2 como infusão intravenosa contínua ou capecitabina 1250 mg/m2 via oral nos dias 1 a 21) ou 4 ciclos de duas semanas pré-operatórios e 4 ciclos pós-operatórios de FLOT (docetaxel 50 mg/m2 iv, oxaliplatina 85 mg/m2 iv, leucovorina 200 mg/m2 iv e 5-FU 2600 mg/m2 24 horas iv, infusão, todos no dia 1). O endpoint primário foi a sobrevida global.
Comparado ao ECF, o FLOT foi associado à menos casos de progressão de doença durante/após a terapia pré-operatória (1% vs. 5%; p <0,001), mais ressecções R0 (84% vs 77%; p = 0,011), maior número de tumores pT0/pT1 (25% vs. 15%; p = 0,001), maior tempo de sobrevida livre de progressão (30 vs. 18 meses; HR 0,75; p = 0,001) e sobrevida global (50 vs. 35 meses; HR 0,77; p = 0,012).
O efeito relativo de FLOT foi observado em todos os subgrupos, incluindo os tumores de idosos e de células anel de sinete, e foi particularmente pronunciado nos tumores esofágicos Siewert tipo 1 (hazard ratio [HR], 0,60), tumores de Barrett (HR, 0,62), tumores pequenos T1/2 (HR, 0,66) e tumores com linfonodos negativos (HR, 0,64).
Nas análises multivariadas, os parâmetros associados à sobrevida favorável foram a terapia FLOT (HR 0,75, p = 0,006); estômago como primário (HR 0,74; p = 0,005) e negatividade linfonodal (HR 0,72, p = 0,022). ECOG PS de 0 mostrou uma tendência (HR 0,82; p = 0,078).
A idade e o tipo histológico de Lauren não tiveram impacto na sobrevida. As análises post-hoc da sobrevida livre de recidiva (SLR excluindo pacientes sem ressecção R0) ainda favoreceram FLOT (HR 0,8; p = 0,049). 87% das recidivas foram sistêmicas ou sistêmicas e locorregionais. Os locais de recidiva mais frequentes foram peritoneais (31%), seguidos de linfonodais (26%) e fígado (19%).
"Essas novas análises confirmam a superioridade do FLOT, que é o novo padrão de atendimento no tratamento perioperatório de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica ressecável. Alguns oncologistas acreditam que os pacientes com tumores pequenos e aqueles com câncer de signet cell não devem receber tratamento pré-operatório. Os resultados do FLOT4 contradizem isso", afirma o autor principal do estudo, Salah-Eddin Al-Batran, diretor do Instituto de Pesquisa Clínica para o Câncer do UCT - University Cancer Center, em Frankfurt, Alemanha.
Desenvolvido para melhorar os resultados da ECF, o regime utilizado no estudo FLOT4 diminuiu a toxicidade ao substituir a epirrubicina por docetaxel baixa dose, e utilizar oxaliplatina em vez de cisplatina. FLOT também é mais conveniente, com uma infusão de 24 horas a cada duas semanas em vez de infusões contínuas de fluorouracil no protocolo ECF.
“A atualização dos dados deste estudo confirma a superioridade de FLOT comparado ao ECF. Os resultados em tumores menores e linfonodos negativos confirmam que FLOT é o esquema padrão para pacientes que irão à quimioterapia peri-operatória. Os dados de toxicidade e em idosos também sugerem que FLOT possa ser tolerado pela maioria dos pacientes”, afirmou o oncologista Gabriel Prolla, presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG) e médico do Hospital do Câncer Mãe de Deus, em Porto Alegre.
“Por ser mais tóxico que regimes de duas drogas, o FLOT deve ser reservado para pacientes com ECOG 0 ou 1, acrescenta a oncologista Rachel Riechelmann, diretora científica do GTG.
"Um passo em frente seria tentar melhorar os resultados, adicionando terapias-alvo ou inibidores de checkpoint imune. Também seria interessante saber se o regime FLOT mostra diferentes níveis de eficácia nos quatro subgrupos biológicos moleculares do câncer gástrico", observou Michel Ducreux, chefe da Unidade de Oncologia Gastrointestinal do Institute Gustave Roussy, em Villejuif, França.
Identificação do ensaio clínico: FLOT4: NCT01216644
Referências:
1 - Abstract LBA27_PR 'Docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) for resectable esophagogastric cancer: updated results from multicenter, randomized phase 3 FLOT4-AIO trial (German Gastric Group at AIO)' - S-E. Al-Batran et al.
2 - Cunningham D, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355:11–20.
