Rafael Schmerling (foto) e Rodrigo Munhoz discutem como definir a melhor sequência de tratamento no melanoma avançado: imunoterapia ou terapia-alvo? O debate marcou o primeiro dia do programa científico do X Congresso Franco-Brasileiro, no Rio de Janeiro.
Melanoma, evidências e desafios
Por Rodrigo Munhoz
Ao longo da última década, assistimos a uma absoluta revolução no tratamento do melanoma avançado. O bloqueio de correceptores imunes com agentes anti-CTLA-4 (ipilimumabe) ou anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) expandiu os benefícios da imunoterapia, com a possibilidade de respostas duradouras e toxicidades manejáveis. Paralelamente, o bloqueio da via MAPK com uso de inibidores do BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenibe) e MEK (cobimetinibe, trametinibe e binimetinibe) também se provou uma estratégia extremamente eficaz.
Apesar dos progressos, há desafios importantes. Para aproximadamente 50% dos pacientes com melanoma avançado que apresentam a mutação do gene BRAF, a melhor sequência de tratamento permanece indefinida. Comparações indiretas e evidências variadas servem de base para argumentações a favor do uso em primeira linha tanto da imunoterapia quanto da terapia-alvo. De fato, o uso de agentes anti-PD-1 em monoterapia resultou em taxas de resposta superiores a 40% em pacientes sem tratamentos prévios, com aproximadamente 35% dos pacientes vivos em 5 anos. O uso da combinação de ipilimumabe e nivolumabe, por sua vez, aproximou a taxa de resposta objetiva de 60%, apesar de incremento significativo em toxicidades, além de demonstrar atividade pronunciada em pacientes com envolvimento do sistema nervoso central. O uso de inibidores do BRAF e MEK em combinação, com perfil de tolerância distinto quando comparado à imunoterapia, elevou as taxas de controle de doença para mais de 90%, e a proporção de pacientes vivos em 5 anos para valores próximos aos reportados com imunoterapia. Até o momento, variáveis como comorbidades do paciente, volume de doença, presença de envolvimento do sistema nervoso central, entre outras, são cruciais na construção do algoritmo de tratamento.
Assim, apesar dos aspectos discutidos, a definição quanto a melhor sequência de tratamento dependerá do resultado de estudos randomizados aguardados e do avanço na incorporação de biomarcadores que permitam selecionar os melhores candidatos ao uso da imunoterapia ou da terapia-alvo.
Por que terapia-alvo deve ser a primeira escolha em pacientes com melanoma metastático BRAF mutado?
Por Rafael Schmerling
Pacientes cujo melanoma apresenta mutação do BRAF têm como alternativa de tratamento o uso de imunoterapia ou terapia-alvo. A partir daí, fica para o clínico a dúvida quanto a definição do primeiro tratamento. A resposta ideal deveria vir de um estudo randomizado e até o momento, dois estão em andamento, mas sem perspectivas de respostas no futuro breve.
A prática de reserva terapia alvo para o resgate de imunoterapia vem da época em que somente eram disponíveis ipilimumabe e inibidores de BRAF isolados. Criou-se esta rotina arbitrária, reservando para terapia alvo, pacientes de pior. A lógica para insistir em imunoterapia como primeira linha era a possibilidade de controle duradouro de doença, em detrimento da melhor taxa de resposta.
Neste cenário, tratando pacientes de pior prognóstico, seria esperado que a percepção de eficácia da terapia alvo seria pior.
Com a combinação dos inibidores de MEK e BRAF, obtivemos melhores resultados. Os anti-PD1 também superaram ipilimumabe. Mais recentemente, a combinação de ipilimumabe e nivolumabe passou a ser uma realidade.
Até este momento a única forma do clínico discernir entre terapia alvo e imunoterapia é se baseando em comparações entre estudos, o que não é ideal.
As taxas de resposta de inibidores de BRAF e MEK superam as de anti-PD1 e mesmo da combinação destes com anti-CTLA4. A comparabilidade de sobrevida livre de progressão ou sobrevida global é complexa, mas, em uma metanálise, a sobrevida livre de progressão da terapia alvo superou anti-PD1, mas a sobrevida global não foi diferente. Uma importante análise de subgrupo dos estudos de dabrafenibe e trametinibe avaliou o resultado obtido pelos pacientes de melhor prognóstico e entre os que tivessem DHL normal menos de 3 sitios de comprometimento, a sobrevida global superava 60% em 3 anos.
Ainda que os pacientes que tenham a possibilidade de sobrevida prolongada com imunoterapia, há um importante contingente de pacientes que deixa de receber terapia alvo e perde a oportunidade de um controle inicial de melhor qualidade. Não há uma “receita mágica”, mas a consideração a respeito de terapia alvo deve ser feita cuidadosamente, entendendo que a escolhe de imunoterapia baseada na possibilidade de controle duradouro é, até hoje, uma aposta.
