Uma combinação de quimioterapia e CAR T-cells dirigidas à proteína HER2 demonstrou segurança e resposta clínica em pacientes adultos e pediátricos com sarcoma avançado HER2-positivo. Os dados do estudo de fase I foram apresentados por Shoba Navai (foto), professora assistente no Centro de Terapia Celular e Genética da Faculdade de Medicina Baylor, Texas, durante a AACR 2019.
Pacientes com sarcoma avançado têm opções de tratamento limitadas e sobrevida ruim. Dependendo do tipo de sarcoma existem esquemas de quimioterapia curativa de resgate disponíveis, mas a chance de sucesso é baixa e as terapias podem ser bastante tóxicas", disse Navai.
Embora não se saiba qual a porcentagem de sarcomas que expressam HER2 na superfície do tumor, o osteossarcoma, um dos tipos mais comuns de sarcoma, tem sido relatado como positivo para HER2 em até 40% dos pacientes, e a positividade para HER2 está associada a maior probabilidade de metástase tumoral. Estudos clínicos anteriores demonstraram que os anticorpos dirigidos ao HER2, como o trastuzumabe, não são eficazes para esses pacientes.
"O estudo mostra que a terapia com CAR T-cells dirigidas ao HER2 administrada em combinação com a quimioterapia de linfodepleção é segura e, embora ainda muito cedo, demonstra atividade antitumoral promissora em alguns pacientes com sarcoma avançado HER2-positivo", afirmou.
Sobre o estudo
Navai e colaboradores trataram 10 pacientes com idades entre 4 e 54 anos, com sarcoma HER2-positivo refratário/metastático (cinco com osteossarcoma, três com rabdomiossarcoma, um com sarcoma de Ewing e um com sarcoma sinovial). Os pacientes receberam até cinco terapias de resgate anteriores.
Cada paciente recebeu até 3 infusões de células CAR T 1x108 células/m2 após a linfodepleção com fludarabina (Flu; n = 3) ou Flu e ciclofosfamida (Flu/Cy; n = 8). Aqueles que tiveram resposta a este tratamento inicial receberam até cinco infusões adicionais de células CAR T sem linfodepleção.
Os pesquisadores descobriram que as células CAR T se expandiram em todos os pacientes, com exceção de dois, com uma mediana de pico de expansão no dia 7, e que foram detectadas em todos os pacientes seis semanas após a infusão.
Flu e Flu/Cy induziu linfopenia com uma contagem absoluta de linfócitos <100ml no dia da infusão de células T. Oito de onze pacientes desenvolveram síndrome de liberação de citocina grau 1-2 (CRS) no período de 24 horas de infusão de células CAR T, com resolução completa após o tratamento de suporte.
Um paciente pediátrico com rabdomiossarcoma metastático para a medula óssea teve uma resposta completa (CR) por 12 meses, recaída após 6 meses sem tratamento. O retratamento com células CAR T resultou em uma resposta completa em andamento há 17 meses. A análise do sangue deste paciente em diferentes intervalos de tempo mostrou respostas de anticorpos contra várias proteínas intracelulares envolvidas no ciclo celular, crescimento celular, sinalização celular e em processos tumorais como invasão e metástase.
"Alguns anticorpos no sangue deste paciente foram novamente detectados e mantidos após infusões de células CAR T, sugerindo que além do esperado efeito direto das células CAR T dirigidas ao HER2 no tumor, elas podem ter envolvido o próprio sistema imunológico do paciente", observou Navai. "Mais estudos são necessários para identificar as especificidades e o significado funcional dessas respostas", acrescentou.
Um paciente pediátrico com osteossarcoma com metástase pulmonar apresentou uma resposta completa por 32 meses (em andamento). Três pacientes apresentaram doença estável e cinco tiveram doença progressiva.
No geral, as toxicidades relacionadas ao tratamento foram limitadas. É importante ressaltar que nenhum paciente teve uma diminuição na função cardíaca, o que foi relatado com outros tipos de terapias direcionadas ao HER2. Também não foi observada toxicidade pulmonar nos pacientes, apesar da expansão das células CAR T infundida.
Os autores concluíram que a administração da quimioterapia de linfodepleção seguida por células CAR T HER2 autólogas é seguramente tolerada e está associada com benefício clínico objetivo em alguns pacientes com sarcoma avançado HER2+. “Estudos de correlação imune sugerem que as células CAR T HER2 administradas em combinação com a linfodepleção Flu/Cy induzem reatividade imunológica endógena. Esses achados garantem uma avaliação adicional em um estudo de fase 2 como agente único ou em combinação com outras abordagens”, afirmaram.
Referência: Administration of HER2-CAR T cells after lymphodepletion safely improves T cell expansion and induces clinical responses in patients with advanced sarcomas - Shoba A. Navai
