A vacinação com apenas quatro antígenos tumorais gerou respostas antígeno-específicas, reduziu os tumores intestinais e melhorou a sobrevida em um modelo de camundongo de síndrome de Lynch, sugerindo que pode ser possível desenvolver uma vacina preventiva contra a doença. Os dados foram apresentados na AACR 2019 por Steven Lipkin (foto), vice-presidente para pesquisa no Weill Department of Medicine, em Nova Iorque.
"Síndrome de Lynch é uma doença hereditária que afeta cerca de um em cada 280 indivíduos nos Estados Unidos", disse Steven M. Lipkin, professor de medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e vice-presidente de pesquisa no Departamento de Medicina na Weill Cornell Medicine, em Nova York. “As pessoas com síndrome de Lynch têm um risco de câncer colorretal de aproximadamente 70 a 80% ao longo da vida, bem como um risco aumentado para outros tipos de câncer, incluindo câncer de intestino delgado, estômago, endométrio, bexiga e ovário”, acrescentou.
Atualmente, a triagem frequente para detectar pré-câncer e câncer em estágio inicial é a principal abordagem usada para prevenir a doença em indivíduos com síndrome de Lynch, embora algumas pessoas realizem cirurgias de redução de risco e algumas tomem aspirina para prevenção do câncer colorretal.
As mutações genéticas que causam a síndrome de Lynch impedem o reparo adequado do DNA danificado, levando ao acúmulo de mutações em certas partes do genoma chamadas microssatélites. As mutações de microssatélites geram proteínas novas ou modificadas chamadas neoantígenos, que podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico do paciente, mas geralmente não produzem uma resposta imunológica suficientemente robusta para prevenir o desenvolvimento de cânceres.
Neste estudo, Lipkin e colegas investigaram se a vacinação de modelos murinos com neoantígenos associados à síndrome de Lynch poderia estimular uma resposta imunológica robusta que teria atividade antitumoral.
Um dos primeiros passos foi analisar tumores intestinais de camundongos com síndrome de Lynch para mutações nos microssatélites. Eles identificaram 13 microssatélites de codificação que tiveram pelo menos uma mutação encontrada em 15% ou mais dos tumores.
Foi realizada uma análise adicional para determinar quais mutações podem gerar neoantígenos e quais as sequências peptídicas destes neoantígenos. A equipe então testou a eficácia dos 10 neoantígenos mais promissores na indução de uma resposta imune em camundongos, e descobriram que quatro deles induziam respostas imunológicas neoantígeno-específicas robustas.
Resultados
A vacinação de camundongos com síndrome de Lynch com os quatro neoantígenos induziu respostas imunes neoantigênicas robustas. Também reduziu significativamente a carga tumoral intestinal e melhorou a sobrevida em comparação com os camundongos com síndrome de Lynch não vacinados. Em modelos com síndrome de Lynch não vacinados, a mediana da carga tumoral intestinal foi de 61 mg e a sobrevida global foi de 241 dias, em comparação com 31 mg e 380 dias, respectivamente, em camundongos com síndrome de Lynch vacinados.
A combinação da vacinação e a administração do anti-inflamatório não esteróide naproxeno melhorou significativamente a sobrevida global dos modelos com síndrome de Lynch em comparação com a vacinação isolada. Em camundongos que receberam o tratamento de combinação, a sobrevida global foi de 541 dias versus 380 dias em camundongos que receberam apenas a vacina.
“Estamos extremamente entusiasmados com nossos dados pré-clínicos, que sugerem que vacinas contra o câncer racionalmente planejadas podem prevenir alguns tipos de câncer associados à síndrome de Lynch. Agora estamos no processo de projetar um ensaio clínico para testar essa hipótese”, concluiu Lipkin.
O estudo foi financiado pelo National Cancer Institute (NCI).
Referência: Frameshift neoantigen vaccination prevent Lynch syndrome mouse model intestinal câncer - Ozkan Gelincik
