Onconews - Terapia anti-HER2, anti-PD-1 e quimioterapia no adenocarcinoma esofagogástrico HER2+

Duilio NET OKEstudo de fase II apresentado no ASCO GI 2019 avaliou a eficácia e segurança do tratamento em primeira linha do adenocarcinoma esofagogástrico metastático HER2-positivo com a combinação de pembrolizumabe, trastuzumabe, capecitabina e oxaliplatina. “Apesar de ser um estudo pequeno e sem impacto imediato na prática clínica, os dados são muito provocadores”, avalia o oncologista Duílio Reis da Rocha Filho (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio, da Universidade Federal do Ceará, e consultor científico do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).

Pacientes com tumores HER2-positivo IHC 3+ ou FISH+ não tratados previamente, independentemente do estado de PD-L1, receberam pembrolizumabe (P) dose fixa 200 mg, trastuzumabe (T) 6 mg/kg (após indução com 8 mg/kg), oxaliplatina (O) 130 mg/m2 a cada 3 semanas e capecitabina (C) oral C 850 mg/m2 2 semanas com 1 semana de intervalo (ou 5-FU infusão contínua). O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão em 6 meses; com recrutamento alvo de 37 pacientes. Os endpoints secundários incluíram segurança, sobrevida global, taxa de resposta objetiva, análise exploratória de biomarcadores e 89Zr-trastuzumabe PET.

Resultados

Entre os 24 pacientes avaliados, 100% tiveram regressão tumoral (variando de -22% a -100%). A taxa de resposta objetiva (ORR) RECIST 1.1 foi de 83% [95% IC: 63% - 95%] (17 PR, 3 CRs), mediana de SLP 11,4 [95% IC: 6-15] meses. Em 31 pacientes avaliáveis ​​para toxicidade, eventos adversos comuns (> 10%) incluíram fadiga grau 2 (35%), náusea graus 2/3 (35%), diarreia grau 2 (26%), elevação de AST/ALT grau 2 (16%), e neutropenia grau 2 (16%). Toxicidades imunológicas observadas (um paciente cada) foram colite grau 2, nefrite intersticial grau 3, elevação de AST/ALT grau 3; todos resolvidos com esteroides.

Entre os 21 pacientes com material disponível, 6 (29%) expressaram PD-L1. Destes 6 pacientes, 5 tiveram resposta parcial, enquanto um paciente apresentou resposta completa. A amplificação de ERBB2 foi evidente em NGS em 56% dos tumores pré-tratamento de 25 pacientes testados, enquanto os restantes foram ERBB2- por NGS, provavelmente devido a heterogeneidade tumoral ou baixo conteúdo tumoral. Mutações no TP53 e alterações no KRAS ocorreram em 68% e 16% dos pacientes, respectivamente.

Para identificar mecanismos de resistência adquirida, os pacientes foram biopsiados na progressão. Em 6 amostras de análise pareadas, foram identificados dois pacientes com perda da amplificação de ERBB2 à progressão.

“Os dados se comparam de forma favorável com o reportado no estudo ToGA (Lancet 2010; 376: 687–97), que validou o emprego de trastuzumabe em adição à quimioterapia na primeira linha de tratamento de tumores de estômago ou junção esofagogástrica, e mostrou TR 47% e SLP mediana 6,7 meses”, observa Duílio.

Segundo o especialista, os dados sugerem sinergismo entre a terapia anti-PD1 e anti-HER2, possivelmente mediada pela ativação de células T e pelo aumento da atividade citotóxica dependente de anticorpo. “Não havia tumores com instabilidade de microssatélites entre as amostras testadas, o que afasta um fator de confusão. O estudo se soma aos estudos KEYNOTE-059, ATTRACTION-2 e KEYNOTE-181, que mostraram atividade da imunoterapia em tumores esofagogástricos, e sugere papel da terapia anti-PD1 também no manejo inicial da doença avançada”, afirma.

Esses resultados preliminares promissores de segurança e eficácia levaram ao início de um ensaio definitivo de fase III do Keynote 811. “É um estudo muito pequeno, mas provocador. Agora, aguardamos com entusiasmo os resultados do estudo KEYNOTE-811, fase III que avaliará essa estratégia”, conclui Duílio.

Informação de ensaio clínico: NCT02954536

Referência:  First-line pembrolizumab (P), trastuzumab (T), capecitabine (C) and oxaliplatin (O) in HER2-positive metastatic esophagogastric adenocarcinoma (mEGA) - J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 62) - Yelena Yuriy Janjigian et al