Blinatumomab como terapia de consolidação pós-reindução antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas melhorou a sobrevida global e sobrevida livre de doença em comparação com a quimioterapia intensiva em pacientes pediátricos e adolescentes e adultos jovens com leucemia linfoide aguda de células B de risco alto ou intermediário após a primeira recidiva (LBA1). Os resultados apresentados na sessão plenária da ASH 2019 por Patrick Brown (foto), da Johns Hopkins University, estabelecem um novo padrão de tratamento.
A primeira recidiva de LLA-B em crianças e jovens adultos é um problema clínico relevante, com altas taxas de recidiva e morte subsequentes usando abordagens de tratamento convencionais. Isso é especialmente crítico em pacientes com recidiva precoce [alto risco (HR), definida como recidiva da medula <36 meses após o diagnóstico ou recidiva extramedular isolada <18 meses após o diagnóstico] e naqueles com recidiva tardia e doença residual mínima (MRD) ≥ 0,1 % no final da quimioterapia de re-indução [risco intermediário (IR)].
O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é considerado o tratamento de escolha para essa população, mas muitos pacientes recidivados não conseguem prosseguir com o TCTH devido a eventos adversos da quimioterapia e/ou incapacidade de alcançar a segunda remissão negativa para doença residual mínima. O blinatumomab CD3-CD19 BiTE® é eficaz como agente único em LLA-B recidivada/refratária e LLA-B com MRD positivo (adultos), e possui um perfil de toxicidade favorável.
Sobre o estudo
O objetivo principal foi comparar a sobrevida livre de doença (SLD) de pacientes com primeira recidiva da LLA-B risco alto e intermediário com idade entre 1 e 30 anos, randomizados após quimioterapia de re-indução (Bloco 1 do braço UKALLR3/mitoxantrona) para receber dois blocos de quimioterapia intensiva (blocos 2 e 3 de UKALLR3; braço controle A) ou dois blocos de blinatumomab por 4 semanas, cada um seguido por uma semana de descanso (ciclos de Blina 1 e 2; braço experimental B). Pacientes com blastos na medula ≥25% após o Bloco 1 não eram elegíveis para randomização.
Após a terapia randomizada, os pacientes de ambos os braços foram submetidos ao transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Os objetivos secundários incluíram comparações entre os braços A e B: eventos adversos, resposta de doença residual mínima (por citometria de fluxo, laboratório central), sobrevida global (SG) e capacidade de avançar para o TCTH.
Durante uma análise interina planejada (cut-off de dados em 30 de junho de 2019) pelo Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados, a randomização risco alto/risco intermediário (HR/IR) foi interrompida mais cedo. Embora a melhoria na sobrevida livre de doença para o braço B não tenha ultrapassado o limiar de superioridade pré-definido no momento da análise intermediária, a combinação de sobrevida livre de doença aprimorada, sobrevida global superior, menor toxicidade e doença residual mínima superior para o braço B em relação ao braço A foi considerada evidência suficiente para estabelecer um novo padrão de atendimento.
Um total de 208 pacientes com HR/IR foram randomizados (Braço A: 103, Braço B: 105). As características do baseline foram comparáveis entre os braços. Com acompanhamento médio de 1,4 anos, a sobrevida livre de doença intent to treat (ITT) em dois anos (% ± erro padrão) foi de 41,0 ± 6,2% para o braço A vs. 59,3 ± 5,4% para o braço B (p = 0,05, 1-sided).
A sobrevida global ITT em 2 anos foi de 59,2 ± 6,0% para o braço A vs. 79,4 ± 4,5% para o braço B (p = 0,005, 1-sided). Entre os pacientes com doença residual mínima detectável (≥0,01%) no final da quimioterapia do Bloco 1, a proporção que alcançou DRM indetectável (<0,01%) após o Bloco 2 (Braço A) vs. Blina ciclo 1 (Braço B) foi de 21% vs. 79% (p <0,0001). As taxas de resposta MRD foram semelhantes no Bloco 3 ou no ciclo 2 de Blina.
Mortes por toxicidade pós-indução ocorreram em 4 pacientes no braço A (todas infecções) versus nenhuma no braço B (p = 0,05). As taxas relativas CTCAEv4 ≥3 de neutropenia febril, infecções, sepse e mucosite foram notavelmente mais altas no Bloco 2/3 (Braço A) vs. Blina ciclo 1/2 (Braço B): 44%/46% vs. 4%/0 %, 41%/61% vs. 10%/11%, 14%/21% vs. 1%/2% e 25%/7% vs. 0/1% respectivamente (p <0,001 para todas as comparações, exceto mucosite para o Bloco 3 vs. Blina ciclo 2, p = 0,16).
Para o Braço B, a taxa de eventos adversos relacionados ao blinatumomabe no ciclo 1/2 foram: síndrome de liberação de citocinas (CRS) 22%/1% (grau ≥3 1% / 0%); convulsão 4%/0% (1% / 0%); outra neurotoxicidade (por exemplo, distúrbio cognitivo, tremor, ataxia, disartria) 14%/11% (2%/2%). Todos os eventos adversos relacionados ao blinatumomab foram totalmente resolvidos.
A taxa de pacientes que progrediram com sucesso da randomização para o TCTH (cut-off de dados em 30 de setembro de 2019) foi notavelmente diferente entre os braços. No braço A, apenas 45% (44 de 98 que receberam terapia randomizada) avançaram para o TCTH. No braço B, 73% (75 dos 103 que receberam terapia randomizada) passaram para o TCTH (p <0,0001).
“Em crianças, adolescentes e jovens adultos com leucemia linfoide aguda de células B de risco alto e intermediário após a primeira recidiva, o blinatumomab é superior à quimioterapia padrão como consolidação pós-reindução antes do TCTH, resultando em toxicidades menos graves, taxas mais altas de doença residual mínima, maior probabilidade de prosseguir para o TCTH, e melhor sobrevida global e sobrevida livre de doença”, concluíram os autores.
Os pacientes permanecem em acompanhamento, e serão realizadas análises prospectivas de resultados a longo prazo.
