Estudo selecionado para apresentação em Sessão Plenária na ASH 2019 realizou análise mutacional/transcriptômica integrada em todo o genoma de uma grande coorte de amostras de adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD) para definir com precisão os subtipos de relevância diagnóstica, prognóstica e terapêutica (LBA4).
Estudos recentes de sequenciamento genômico têm avançado na compreensão da patogênese das neoplasias mieloides, incluindo leucemia mieloide aguda (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD), melhorando a classificação de subgrupos específicos.
Infelizmente, esses estudos analisaram principalmente subtipos específicos e/ou usaram sequenciamento de DNA-alvo, limitando a descoberta de novos padrões mutacionais e agrupamentos de expressão gênica.
Métodos
Os pesquisadores realizaram o sequenciamento completo do genoma (WGS) e do transcriptoma (RNA-seq) de 1.304 indivíduos adultos (598 AML e 706 MDS), incorporando a análise de sequência de mutações somáticas e germinativas, fusões quiméricas e variações do complexo estrutural.
Os dados de expressão gênica transcriptômica foram processados para definir subgrupos de expressão gênica de maneira não supervisionada. Foram examinados associações entre variantes genéticas, grupos de expressão gênica e resultado.
Resultados
O sequenciamento genômico/transcriptômico confirmou o diagnóstico de acordo com a OMS 2016 da LMA com anormalidades genéticas recorrentes em 10,9% dos casos. Esses casos tinham um perfil de expressão gênica distinto, bom prognóstico e uma combinação de mutações nos seguintes genes: KIT, ZBTB7A, ASXL2, RAD21, CSF3R e DNM2 na leucemia RUNX1-RUNXT1; FLT3, DDX54, WT1 e CALR na leucemia promielocítica PML-RARA; KIT e BCORL1 na leucemia rearranjada por CBFB.
Além disso, 9% dos casos apresentaram rearranjos do KMT2A, com parceiros conhecidos (por exemplo, MLLT3) e não-canônicos (por exemplo, ACACA e NCBP1) e piores resultados. Embora alvos comuns de mutações tenham sido descritos anteriormente para malignidades mieloides, a heterogeneidade e complexidade dos padrões mutacionais, sua expressão de assinatura e resultados aqui descritos são novos.
A análise da expressão gênica identificou grupos de LMA e/ou SMD sem anormalidades citogenéticas recorrentes (87%).
TET2 (mais frequente na SMD do que na LMA, p = 0,0011) e DNMT3A (mais frequente na LMA do que na SMD, p <0,0001) foram os genes mais frequentemente mutados. Curiosamente, mutações nesses genes que promovem hematopoiese clonal foram significativamente enriquecidas no subgrupo com mutações NPM1.
No geral, as mutações NPM1 ocorreram em 27,4% da LMA e 1% da SMD e foram caracterizadas por quatro assinaturas de expressão com diferentes combinações de mutações cooperantes de coesina e nos genes de sinalização e resultados. As mutações co-ocorrentes NPM1 e FLT3 conferiram pior resultado em comparação com apenas o NPM1; ao contrário, mutações co-ocorrentes com genes da coesina apresentaram melhor resultado.
Mutações adicionais que co-ocorreram significativamente com NPM1 estavam em PTPN11, IDH1/2, RAD21 e SMC1A. Três grupos de expressão gênica foram responsáveis por 9% dos casos com mutações mútuas exclusivas em RUNX1, TP53 e CEBPA e co-ocorreram com uma combinação de mutações na metilação do DNA, splicing e genes de sinalização.
Curiosamente, as mutações no RUNX1 foram significativamente associadas às mutações no SRSF2, mas não no SF3B1, e mostraram alta expressão de MN1 e resultado ruim. Em contraste com os padrões distintos associados à mutação de expressão gênica em amostras de LMA, o perfil de expressão gênica da SMD foi menos variável, apesar da diversidade nos padrões de mutação. SMD foi enriquecido em mutações de SF3B1 (27,2%), mutuamente exclusivas com SFRS2 (14,4%) e U2AF1 (5,5%); TP53 (13,7%) e RUNX1 (10,5%) e uma combinação de mutações em reguladores epigenéticos com resultado dependente do padrão mutacional. Além disso, variações estruturais e/ou mutações missense do MECOM foram responsáveis por 2% dos casos.
“A integração de dados mutacionais e de expressão de uma grande coorte de casos de leucemia pan-mieloide em adultos permitiu a definição de subtipos e constelações de mutações, e tem significado prognóstico que transcende o esquema anterior de classificação baseado em painel genético”, concluíram os autores.
